ネオ抗原の質的評価を通じた抗腫瘍免疫応答の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K20859
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 石野 貴雅 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (90907792)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害剤 / ネオ抗原 / 大腸がん

研究実績の概要

腫瘍は免疫系からの逃避機構として抑制性の免疫チェックポイント分子を利用しており、抗PD-1/PD-L1抗体といった免疫チェックポイント阻害剤はT細胞を活性化することで効果を発揮する。そのため抗腫瘍免疫においては腫瘍と直接対峙している腫瘍浸潤T細胞が重要である。T細胞の活性化には体細胞変異に由来するネオ抗原が重要であり、これまでに体細胞変異の量的な評価で免疫チェックポイント奏功を予測する試みがなされてきたが、それだけでは不十分であり、ネオ抗原の質的評価が腫瘍微小環境に与える影響を明らかにする必要がある。
我々は大腸癌88例のゲノム解析を行い、RNF43の機能喪失型のフレームシフト変異に由来するネオ抗原を患者間で共通して同定した。しかしながら、そのネオ抗原を有する大腸癌の免疫応答が低く、質的に抗腫瘍免疫応答を抑制していることが示唆された。実験的にもそのネオ抗原が機能喪失を通じて逆説的にnon-inflamedな腫瘍微小環境をもたらすことを立証した。さらに、oncogenicな機能を持つdriver変異に由来するネオ抗原は特定のシグナルの活性化や不活化を通じて自身に有利な腫瘍微小環境を導く可能性を想起し、TCGAデータセットを用いてoncogenicな機能を持つdriver変異に由来するネオ抗原はpassenger変異程は抗腫免疫応答を誘導しないことを明らかにした。
本研究を通じて我々はネオ抗原を質・量の両面から正確に評価し免疫チェックポイント阻害剤奏功を予測する重要性を提唱した。今後は従来とは異なる方法での質的な評価も加味したネオ抗原同定方法を目指し、免疫チェックポイント阻害剤奏功に有用なバイオマーカーの構築を試みたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic mutations can induce a noninflamed tumour microenvironment via their original gene functions, despite deriving neoantigens (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishino Takamasa、Kawashima Shusuke、Tanji Etsuko、Ueno Toshihide、Ueda Youki、Ogasawara Sadahisa、Sato Kazuhito、Mano Hiroyuki、Ishihara Soichiro、Kato Naoya、Kawazu Masahito、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 ページ: 1166～1175
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02165-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated CTLA‐4‐independent immunosuppression of Treg cells disturbs CTLA‐4 blockade‐mediated antitumor immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tomofumi、Ishino Takamasa、Ueda Youki、Nagasaki Joji、Sadahira Takuya、Dansako Hiromichi、Araki Motoo、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.15756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Ishino Takamasa、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3303～3312
  • DOI: 10.1111/cas.15497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Paradoxical neoantigens; neoantigenic mutations can paradoxically induce a noninflamed tumor microenvironment via their original functions (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamasa Ishino, Toshihide Ueno, Youki Ueda, Hiroyuki Mano, Soichiro Ishihara, Naoya Kato, Masahito Kawazu, Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Neoantigen paradox; neoantigen do not always induce an inflamed tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamasa Ishino, Shusuke Kawashima, Etsuko Tanji, Toshihide Ueno, Youki Ueda, Sadahisa Ogasawara, Kazuhito Sato, Soichiro Ishihara, Naoya Kato, Masahito Kawazu, Yosuke Togashi
  • 学会等名: 第12回日米癌合同会議