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本研究課題「X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症の骨成長抑制機序の解明と骨組織回復実験」は、令和３年～令和４年にかけて実施した。今回の研究では、ヒトのX染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症（XLH）と同様にPhex遺伝子の 3’側に変異を有しているHypマウスを用いて、XLHに発症する軟骨内骨化異常の組織化学解析（令和３年度）と骨の異常組織から正常な骨組織へのrecovery実験（令和４年度）を実施した。Hypマウスでは、FGF23の過剰産生と低リン血症を示すため骨石灰化が低下しているだけでなく、軟骨内骨化の抑制、特に、軟骨に対する血管侵入が抑制されていた。野生型マウスでは、MMP-9陽性血管が骨の長軸方向にのびる軟骨カラム内に侵入するのに対して、Hypマウスでは、血管侵入部位にＩ型コラーゲン、オステオカルシン、オステオポンチン、DMP-1などのSIBLING family蛋白とそれに属さない骨基質蛋白が蓄積しており、MMP-9陽性血管は骨・軟骨移行部で停留することが明らかとなった。そのような血管は大きな管腔径を有しながら、骨の長軸方向ではなく骨・軟骨移行部に平行に局在していた。また、当初の計画通り、大量に蓄積されたオステオポンチンやDMP-1などのSIBLING family蛋白がカテプシンBによりASARM peptideが切断されて、セリン残基のリン酸化と石灰化抑制がさらに亢進する可能性から、カテプシンB に対する特異的阻害剤をHypマウスに投与したところ、Hypマウスの軟骨内骨化異常は大幅には改善されなかった。従って、Hypマウスの軟骨内骨化異常は、いくつかの複数の要因で成り立っている可能性が示唆された。
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