ヒストン脱メチル化酵素のリン酸化制御タンパク質同定による脂肪細胞褐色化機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K21211
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 宙大 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00909822)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• キーワード: エピゲノム / ベージュ脂肪細胞 / 脱リン酸化酵素

研究実績の概要

生活様式の変化に伴い肥満を基盤とした生活習慣病が蔓延し、予防・治療法の開発が喫緊の課題である。ベージュ脂肪細胞は白色脂肪中に長期寒冷下誘導される熱産生脂肪細胞で後天的に誘導されることから肥満・生活習慣病の治療戦略として注目されている。我々はヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aが寒冷環境を自身のリン酸化を介して感知し（第一段階）、後に熱産生遺伝子座の転写抑制性ヒストン修飾を消去する（第二段階）連続したステップを介しベージュ化誘導することを報告してきた。しかし人為的に第一段階のリン酸化を安定化し第二段階のJMJD1Aによるエピゲノム書き換えを誘導、ベージュ化を促進させることは困難であった。本研究では寒冷感知に重要なJMJD1Aリン酸化に着目し、JMJD1Aリン酸化の負の調節因子としてMYPT1（調節サブユニット）とPP1β（触媒サブユニット）脱リン酸化酵素複合体を特定した。その活性は、寒冷環境下PKA依存性にMYPT1がT694でリン酸化されることで阻害され、リン酸化によるMYPT1機能抑制がJMJD1Aリン酸化の安定化を介しエピゲノム書き換えを誘導、ベージュ化が促進することを見出した。また脂肪組織特異的MYPT1欠損によりベージュ化が誘導され、食事性肥満や糖代謝異常の改善が認められた。加えてMYPT1-PP1βはミオシン軽鎖を脱リン酸化しYAP/TAZ転写共役因子を介した転写活性化を抑制することを見出した。更に酵素非活性JMJD1A点異体発現細胞ではMYPT1をノックダウンしても熱産生遺伝子発現誘導が起こらず、MYPT1阻害による熱産生遺伝子発現誘導にJMJD1Aによる転写抑制性ヒストン修飾の除去が先行して必要であることを見出した。以上、ベージュ脂肪細胞形成にはエピジェネティックな制御と、これに続くYAP/TAZ転写共活性化因子の活性化がクロストークしていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MYPT1-PP1β phosphatase negatively regulates both chromatin landscape and co-activator recruitment for beige adipogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Takahashi, Ge Yang, Takeshi Yoneshiro, Yohei Abe, Ryo Ito, Chaoran Yang, Mayumi Okamoto-Katsuyama, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka, Youichiro Wada, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Min-Sheng Zhu, Takeshi Inagaki, Timothy F Osborne, Takeshi Kawamura, Yasushi Ishihama, Yoshihiro Matsumura, Juro Sakai
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 5715
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33363-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素はクロマチン構造と共活性化因子誘導の調節を介してベージュ化を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宙大、Yang Ge、米代 武司、伊藤 亮、松村 欣宏、酒井 寿郎
  • 学会等名: 第27回アディポサイエンス・シンポジウム - 日本肥満学会
• [学会発表] MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体によるベージュ化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宙大、Yang Ge、米代 武司、伊藤 亮、松村 欣宏、酒井 寿郎
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体によるベージュ化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宙大、Yang Ge、米代 武司、伊藤 亮、松村 欣宏、酒井 寿郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会