小児ネフローゼ症候群の国際GWASメタ解析と抗ネフリン抗体に関する国際共同研究

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21KK0147
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (00240854)
• 研究分担者: 賈 暁媛 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, ゲノム医科学プロジェクト特任研究員 (20914328) [辞退] ; 堀之内 智子 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30754593) ; 長野 智那 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60814316) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70362796) ; 中山 真紀子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, ゲノム医科学戸山プロジェクト 特任研究員 (80469999)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2024-03-31
• キーワード: ネフローゼ症候群 / GWASメタ解析 / 疾患感受性遺伝子 / ネフリン

研究実績の概要

本研究は、Boston Children’s Hospitalとの国際共同研究であり、①国際GWASメタ解析で明らかになった7つの新たな疾患感受性遺伝子候補領域から疾患感受性遺伝子を同定すること、②日本人小児NS患者の病因として抗ネフリン自己抗体がどの程度関与しているのか、どのようなメカニズムでネフリンに対する自己免疫が生じるのかを疾患感受性遺伝子の側面から解明することを目的とする。
令和4年度は、7つの疾患感受性遺伝子候補領域のfine-mappingにより、新たに7つの遺伝子（CD28, BTC, AHI1, CLEC16A, MICA, ELMO1, MORF4L1）が疾患感受性遺伝子であること、また、それらの遺伝子の多くは、免疫に関連するだけでなく腎臓にも関連する遺伝子であることを明らかにした。一方、神戸大学を中心とした日本側の研究者がBoston Children’s Hospitalに送付した小児特発性ネフローゼ症候群患者14例の活動期（高度蛋白尿出現時）と寛解期（蛋白尿消失期）のペア血漿の抗ネフリン抗体を測定したところ、活動期の7例で抗ネフリン抗体が検出され、寛解期には消失あるいは減弱していることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

7つの疾患感受性遺伝子候補領域のfine-mappingにより、新たに7つの疾患感受性遺伝子を同定できた。また、Boston Children’s HospitalとのMTA締結にかなりの時間を要したが、神戸大学を中心として収集した比較的少数の検体の抗ネフリン抗体の測定結果は得られた。しかし、日本全国の施設から検体の収集を開始するには至らなかった。

今後の研究の推進方策

新たな7つの疾患感受性遺伝子についての論文は既に投稿し、in revisionの状況にあり、抗ネフリン抗体についても、日本人14例での結果を投稿準備中であり、これらの論文の早期採択を目指す。
さらに、日本全国の施設から、小児特発性ネフローゼ症候群患者の活動期（高度蛋白尿出現時）と寛解期（蛋白尿消失期）のペア血漿（あるいは血清）とDNAを収集し、それぞれの患者のHLAやNPHS1領域の遺伝子型を決定し、抗ネフリン抗体との関連を検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

令和4年度には、当初の予定どおりに日本全国の施設から検体・臨床所見の収集を開始するには至らなかったため、次年度使用額が生じたが、令和5年度に検体・臨床所見の収集を開始するので、令和5年度分として請求した助成金と合わせて、日本全国の施設から、小児特発性ネフローゼ症候群患者の活動期（高度蛋白尿出現時）と寛解期（蛋白尿消失期）のペア血漿（あるいは血清）とDNAを収集し、それぞれの患者のHLAやNPHS1領域の遺伝子型を決定し、抗ネフリン抗体との関連を検討する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Boston Children’s Hospital/Columbia University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Boston Children’s Hospital/Columbia University
• [国際共同研究] Sorbonne University(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Sorbonne University
• [雑誌論文] A multicenter retrospective study of calcineurin inhibitors in nephrotic syndrome secondary to podocyte gene variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Malakasioti G, Iancu D, Milovanova A, Tsygin A, Horinouchi T, Nagano C, Nozu K, Kamei K, Fujinaga S, Iijima K, et al. ; CNI in Monogenic SRNS Study Investigators
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 103 ページ: 962-972
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.02.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Is influenza vaccination associated with nephrotic syndrome relapse in children? A multicenter prospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishimori S, Horinouchi T, Fujimura J, Yamamura T, Matsunoshita N, Kamiyoshi N, Sato M, Ogura M, Kamei K, Ishikura K, Iijima K, Nozu K
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: Nov 30 ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s00467-022-05783-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, Pathological, and Genetic Characteristics in Patients with Focal Segmental Glomerulosclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagano C, Hara S, Yoshikawa N, Takeda A, Gotoh Y, Hamada R, Matsuoka K, Yamamoto M, Fujinaga S, Sakuraya K, Kamei K, Hamasaki Y, Oguchi H, Araki Y, Ogawa Y, Okamoto T, Ito S, Tanaka S, Kaito H, Aoto Y, Ishiko S, Rossanti R, Sakakibara N, Horinouchi T, Yamamura T, Nagase H, Iijima K, Nozu K
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 3 ページ: 1384-1393
  • DOI: 10.34067/KID.0000812022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] State of the art nephrotic syndrome: Insights into pathogenesis and treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Iijima
  • 学会等名: 54th Annual Scientific Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MMF after rituximab for complicated FRNS/SDNS (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Iijima
  • 学会等名: 19th Congress of the International Pediatric Nephrology Association
  • 国際学会 / 招待講演