先駆的解析法に基づく先天性下垂体機能低下症の病因解明と新規疾患概念の創出

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21KK0149
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 坂東 弘教 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (80790708)
• 研究分担者: 井口 元三 神戸大学, 保健管理センター, 教授 (60346260) ; 蟹江 慶太郎 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (90905829)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2026-03-31
• キーワード: 下垂体機能低下症

研究実績の概要

本研究は先天性下垂体機能低下症の原因・病態について、申請者の持ちうるマテリアルを米国ミシガン大学のSally Camper研究室の持つ先進的な手法を用いて解析を行うものである。
[母体内環境因子曝露による下垂体機能低下症]
昨年本研究課題の共同研究者である、大阪母子医療センター部長 松尾勲先生よりOtx2ヘテロの凍結胚(ICR background)を分与頂き、マウスの維持を開始した。本年、ICR backgroundでのOtx2を用い、母体内へのアルコール曝露条件について設定を行った。複数の条件を設定し評価したところ、E7-9にかけて複数回の母体内アルコール曝露を行った際に、頻度は少ないものの、下垂体原基であるラトケ嚢の形成マーカーであるLHX3の発現が低下しているembryoサンプルが存在していることが明らかになった。しかしながら、現時点での結果としては、ICR backgroundでの環境因子曝露では、下垂体形成異常を来す頻度としては低く、既報の条件を考えると、適切な条件のstrainでのbackgroundが存在している可能性が考えられた。そこで、現在発症閾値が低いと考えられるC57BL/6との交配を進めている。今後、発症閾値が異なる可能性について明らかにするべく解析を進めている。
[日本人サンプルを用いた、新規先天性下垂体機能低下症の原因遺伝子の同定]
神戸大学医学部附属病院の他、複数の共同研究者から患者DNAサンプルを採取し、ミシガン大学へ送付済みである。今後MIPSでの解析に移る予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

予定していたマウスのstrainでは表現型に乏しく、他strainとの交配を要した為、時間を要した。現在交配が進んでおり、研究を進捗し得ると考えられる。

今後の研究の推進方策

母体内環境因子に関する検討については、strain変更での解析が進んでいる。今後embryoを用いた解析に移行する。
現在CPHDに関する検討についてはMIPSでの解析が進んでおり、解析が進み次第マウスモデルでの解析に移る。

次年度使用額が生じた理由

本年度においてはミシガン大学へのサンプル配送が次年度に繰り越しになった為、余剰が生じた。翌年度のサンプル配送、解析に用いる予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Michigan
• [雑誌論文] Preoperative Serum Cortisol Level Is Predictive of Weight Loss After Laparoscopic Sleeve Gastrectomy in Men with Severe Obesity but Not Women (2023)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Miura Hiroshi、Kitahama Seiichi、Nakajima Shinsuke、Takahashi Tetsuya、Mihara Toshihiko、Momono Teppei、Kimura-Koyanagi Maki、Sakaguchi Kazuhiko、Mukai Tomoichiro、Ogawa Wataru、Tamori Yoshikazu
  • 雑誌名: Obesity Surgery 巻: 33 ページ: 851～859
  • DOI: 10.1007/s11695-022-06415-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survey of glucocorticoid dose escalation in patients with adrenal insufficiency during the peri-COVID-19 vaccination period (2023)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Takahashi Michiko、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Tomofuji Seiji、Hozumi Kaori、Nishikage Seiji、Urai Shin、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 ページ: 89～95
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Hypophysitis and Type 1 Diabetes Mellitus Related to Immune Checkpoint Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yasunori、Kamitani Fumika、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Hirota Yushi、Nishiyama Nobuharu、Goda Naho、Okada Yuko、Inaba Yuiko、Nakajima Hiroki、Kurematsu Yukako、Kanie Keitaro、Shichi Hiroki、Urai Shin、Suzuki Masaki、Yamamoto Naoki、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Suto Hirotaka、
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 7 ページ: bvad002
  • DOI: 10.1210/jendso/bvad002
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Cortisol Concentration Without Cushingoid Appearance (2023)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Kanie Keitaro、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori
  • 雑誌名: The American Journal of Medicine 巻: 136 ページ: e43～e44
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2022.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report: Late middle-aged features of FAM111A variant, Kenny?Caffey syndrome type 2-suggestive symptoms during a long follow-up (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi Yuka、Urai Shin、Bando Hironori、Yokoi Jun、Yamamoto Masaaki、Kanie Keitaro、Motomura Yuma、Tsujimoto Yasutaka、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Uehara Natsumi、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1073173
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1073173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful diagnosis and treatment of pheochromocytoma during severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto Yasutaka、Yamamoto Masaaki、Nishikage Seiji、Kanie Keitaro、Kanzawa Maki、Bando Hironori、Yoshino Kei、Hirota Yushi、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 ページ: 259～265
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous variants in SIX3 and POU1F1 cause pituitary hormone deficiency in mouse and man (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Brinkmeier Michelle L、Castinetti Frederic、Fang Qing、Lee Mi-Sun、Saveanu Alexandru、Albarel Fr?d?rique、Dupuis Cl?mentine、Brue Thierry、Camper Sally A
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 32 ページ: 367～385
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bilateral adrenal uptake of 123I MIBG scintigraphy with mild catecholamine elevation, the diagnostic dilemma, and its characteristics (2022)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuiko、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Suzuki Masaki、Nishikage Seiji、Kanzawa Maki、Aoyama Yayoi、Kanda Tomonori、Shigemura Katsumi、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Nakamura Yasuhiro、Fujisawa Masato、Imagawa Akihisa、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 9276
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13132-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Responsiveness to DDAVP in Cushing’s disease is associated with USP8 mutations through enhancing AVPR1B promoter activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichi Hiroki、Fukuoka Hidenori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Urai Shin、Matsumoto Ryusaku、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 25 ページ: 496～507
  • DOI: 10.1007/s11102-022-01220-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel genes and variants associated with congenital pituitary hormone deficiency in the era of next-generation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Urai Shin、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Camper Sally A.
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1008306
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1008306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Paraneoplastic autoimmune hypophysitis: An emerging concept (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Kanie Keitaro、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 36 ページ: 101601～101601
  • DOI: 10.1016/j.beem.2021.101601
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞を用いた下垂体疾患研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本隆作、蟹江慶太郎、坂東弘教、山本拓也、髙橋裕
  • 雑誌名: 糖尿病・内分泌代謝科 巻: 55 ページ: 333-34
• [学会発表] 術前の血清コルチゾール濃度は高度肥満男性における腹腔鏡下スリーブ状胃切除術後の減量効果を予測する因子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 田守 義和, 北浜 誠一, 坂東 弘教, 三浦 洋, 木村 真希, 中島 進介, 高橋 哲也, 坂口 一彦, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 先端巨大症患者におけるBMIと肥満関連疾患の有病率についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 直希, 浦井 伸, 鈴木 正暉, 佐々木 百合子, 大井 佑夏, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 成人成長ホルモン分泌不全症(AGHD)患者におけるGH補充療法による耐糖能への影響に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 山本 雅昭, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 山本 直希, 浦井 伸, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 高橋 裕, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病(T1DM)患者におけるIGF-Iと自由行動下のCGM指標に関連する因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 正暉, 浦井 伸, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 山本 直希, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬投与後に発症した1型糖尿病様の糖尿病の特徴と膵臓MRI所見との関連についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田 岳志, 芳野 啓, 西山 信晴, 本村 悠馬, 鈴木 正暉, 井上 朋也, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬投与後のHb増加に伴うGA/HbA1c比への影響に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 芳野 啓, 本村 悠馬, 西影 星二, 山本 あかね, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 芳野 弘, 芳野 原, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬使用の影響に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本村 悠馬, 芳野 啓, 山本 あかね, 上田 真莉子, 松岡 敦子, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病と自己免疫性甲状腺疾患との関連についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井 研己, 芳野 啓, 山本 あかね, 上田 真莉子, 松岡 敦子, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満症における11の健康障害と長期的な体重変化との関連の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 影山 智子, 西影 星二, 村前 直和, 芳野 啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 高橋 路子, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Free StyleリブレLink使用者の背景および導入前後におけるスキャン回数、HbA1cの変化の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花山 亜沙, 上田 真莉子, 松岡 敦子, 山本 あかね, 蟹江 慶太郎, 芳野 啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 若年で糖尿病を発症した小児がん経験者の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 藤井 研己, 西影 星二, 山本 雅昭, 芳野 啓, 蟹江 慶太郎, 廣田 勇士, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満症患者における食行動質問表の各因子スコアと減量効果予測の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 友藤 清爾, 西影 星二, 村前 直和, 芳野 啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 高橋 路子, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満症患者に対する術前減量サポートの効果と周術期合併症に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 路子, 山田 倫子, 村前 直和, 尾上 弘美, 鍛冶 亜由美, 三ヶ尻 礼子, 山本 育子, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 井口 元三, 田守 義和, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ダンピング症候群による低血糖のため診断に難渋したインスリノーマの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井 研己, 蟹江 慶太郎, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 廣田 勇士, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 当院における成人成長ホルモン分泌不全症患者のGH治療による耐糖能変化に寄与する因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 山本 雅昭, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 山本 直希, 浦井 伸, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 高橋 裕, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 先端巨大症患者におけるBMIで層別化した肥満関連疾患の有病率 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 直希, 浦井 伸, 鈴木 正暉, 佐々木 百合子, 大井 佑夏, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 内科における先端巨大症管理 単一施設成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 辻本 泰貴, 蟹江 慶太郎, 山本 雅昭, 山本 直希, 浦井 伸, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 高橋 裕, 千原 和夫, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 甲状腺刺激ホルモン(TSH)の測定系のハーモナイゼーションから探る測定系に不安定性を与える因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 生戸 健一, 坂東 弘教, 福岡 秀規, 山本 雅昭, 小笠原 綾子, 佐藤 伊都子, 今西 孝充, 岡野 隆一, 小川 渉, 矢野 嘉彦
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 末梢血FKBP5遺伝子発現はACTH非依存性に血中コルチゾールと関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 正暉, 山本 雅昭, 佐々木 百合子, 大井 佑夏, 山本 直希, 浦井 伸, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 高橋 路子, 坂東 弘教, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] SIX3変異は下垂体茎断裂症候群・先天性下垂体機能低下症の原因である (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂東 弘教, Brinkmeier Michelle L., Gergics Peter, Fang Qing, Mortensen Amanda H., Ozel Ayse Bilge, Ma Qianyi, Li Jun Z., Reynaud Rachel, Castinetti Frederic, Brue Thierry, Camper Sally A.
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] グルココルチコイド補充中患者におけるCOVID-19ワクチン接種後のステロイドカバーに関する実態調査 (2022)
  • 著者名/発表者名: 友藤 清爾, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 高橋 路子, 佐々木 百合子, 大井 佑夏, 穂積 かおり, 西影 星二, 浦井 伸, 志智 大城, 山本 直希, 鈴木 正暉, 蟹江 慶太郎, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Cushing症候群診断時における自覚症状と他覚所見の乖離について (2022)
  • 著者名/発表者名: 本村 悠馬, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデル樹立と進展防止のための創薬への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎), 伊藤 剛, 井口 元三, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉, 金子 新, 高橋 裕
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 自己免疫性下垂体炎の新たな展開 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデルの樹立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 松本 隆作, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉, 金子 新, 高橋 裕
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 骨粗鬆症を契機に診断に至ったLoeys-Dietz症候群の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 辻本 泰貴, 山本 直希, 福満 隼人, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 廣田 勇士, 田中 敬子, 森貞 直哉, 長坂 美和子, 福満 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 局在診断に難渋するACTH依存性Cushing症候群の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大町 侑香, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 蟹江 慶太郎, 藤井 研己, 廣田 勇士, 井下 尚子, 石田 敦士, 山田 正三, 小川 渉
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] セレン欠乏症により,肝障害と甲状腺機能異常を来した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永野 浩平, 本村 悠馬, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山田 倫子, 高橋 路子, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 嚢胞形成を伴う褐色細胞腫4例の嚢胞内カテコラミン分画の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 影山 智子, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 蟹江 慶太郎, 神澤 真紀, 辻本 泰貴, 花山 亜沙, 芳野 啓, 廣田 勇士, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Cushing症候群患者が認識する特異的症候と医師の診断との乖離 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本村 悠馬, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update