先駆的解析法に基づく先天性下垂体機能低下症の病因解明と新規疾患概念の創出

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21KK0149
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 坂東 弘教 神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (80790708)
• 研究分担者: 井口 元三 神戸大学, 保健管理センター, 教授 (60346260) ; 蟹江 慶太郎 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (90905829)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2026-03-31
• キーワード: 下垂体機能低下症

研究実績の概要

本研究は先天性下垂体機能低下症の原因・病態について、申請者の持ちうるマテリアルを米国ミシガン大学のSally Camper研究室の持つ先進的な手法を用いて解析を行うものである。
[母体内環境因子曝露による下垂体機能低下症]
Otx2遺伝子のヘテロ接合性変異マウスのICRバックグラウンドでの母体内にアルコール施注したembryoでは、下垂体形成の明らかな異常を認めることができなかった。そのため、発症閾値を考慮した実験が必要なのではないかと考え、C57BL/6を25%含んだ胎児を用いて検討を行ったところ、ラトケ嚢の形態異常や分化に関する異常が認められた。すなわち、現状の結果では、先天性下垂体機能低下症の発症要因として、遺伝的バックグラウンド＋遺伝子変異＋環境要因によって発症しうるものと考えられた。この結果は、下垂体のみならず、様々な先天性疾患の原因がこのような機構で起きていることを示すものと考えられる。現在、視床下部形成シグナルの異常について検討を開始している。この機構を明らかにすることで、メカニズムも含めて本概念について次年度早々には提唱し得るものと思われる。また、RNA シーケンスなどを用いて環境因子の意義について評価する予定である。
[日本人サンプルを用いた、新規先天性下垂体機能低下症の原因遺伝子の同定]
申請者の所属する神戸大学医学部の他、複数の共同研究者から先天性下垂体機能低下症の患者サンプルを収集し、ミシガン大学でのMIPS解析中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

マウスモデルについては視床下部形成シグナルについて染色過程がうまくいかず、RNA scopeへの移行に時間を要した。
また、MIPSについてはbioinfomaticianの解析に時間を要している。

今後の研究の推進方策

マウスモデルの解析を継続し、新規原因遺伝子が同定された場合には、下垂体若しくは視床下部特異的遺伝子欠損マウスの作成、解析を予定する。
また、メチローム解析でのエピジェネティック変化についても検討を考えたい。

次年度使用額が生じた理由

MIPSの進行が遅れたため、その費用として次年度使用額が生じた。
結果が出たところで研究費用として用いる

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Michigan
• [雑誌論文] Composite paraganglioma-ganglioneuroma with atypical catecholamine profile and phenylethanolamine N-methyltransferase expression: a case report and literature review (2024)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Yuriko、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Kanie Keitaro、Bando Hironori、Yoshino Kei、Hirota Yushi、Shigemura Katsumi、Fujisawa Masato、Ogawa Wataru、Fukuoka Hidenori
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 71 ページ: 65～74
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ23-0271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluctuations in plasma adrenocorticotropic hormone concentration may predict the onset of immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Motomura Yuma、Sasaki Yuriko、Ohmachi Yuka、Kobatake Masaki、Tsujimoto Yasutaka、Oi-Yo Yuka、Suzuki Masaki、Yamamoto Naoki、Takahashi Michiko、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 12 ページ: e008634～e008634
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-008634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Cortisol Milieu on Tumor-Infiltrating Immune Cells in Corticotroph Tumors (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanzawa Maki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Tsujimoto Yasutaka、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Kitano Shigehisa、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Ogawa Wataru、Itoh Tomoo、Fukuoka Hidenori
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 165 ページ: bqae016
  • DOI: 10.1210/endocr/bqae016
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination of doxazosin and metyrosine as a preoperative treatment for pheochromocytomas and paragangliomas (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi Yuka、Yamamoto Masaaki、Inaba Yuiko、Makino Shohei、Urai Shin、Matsumoto Risa、Bando Hironori、et al
  • 雑誌名: Endocrine 巻: N/A ページ: ahead of print
  • DOI: 10.1007/s12020-023-03681-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Instability of harmonized thyroid‐stimulating hormone immunoassays in clinical practice (2023)
  • 著者名/発表者名: Uto Kenichi、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Yamamoto Masaaki、Ogasahara Ayako、Ono Shoko、Oyabu Chinami、Sato Itsuko、Imanishi Takamitsu、Saegusa Jun、Ogawa Wataru、Yano Yoshihiko
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 99 ページ: 217～227
  • DOI: 10.1111/cen.14938
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new insight into GH regulation and its disturbance from nutrition and autoimmune perspectives (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Masaaki、Bando Hironori
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 ページ: 867～874
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ23-0264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flame-like Calcifications in Werner Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto Yasutaka、Bando Hironori
  • 雑誌名: JCEM Case Reports 巻: 1 ページ: luad099
  • DOI: 10.1210/jcemcr/luad099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newer parameters of the octreotide test in patients with acromegaly (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 27 ページ: 33～43
  • DOI: 10.1007/s11102-023-01362-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 diabetes mellitus affected by potential toxicity from long-term use of nivolumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Motomura Yuma、Urai Shin、Hirota Yushi、Takegawa Naoki、Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Tsuda Masahiro、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 15 ページ: 130～134
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00659-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplastic Thyroid Carcinoma With Air Spaces (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Masaki、Bando Hironori
  • 雑誌名: JCEM Case Reports 巻: 2 ページ: luad165
  • DOI: 10.1210/jcemcr/luad165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of anti-pituitary-specific transcription factor-1 (PIT-1) hypophysitis: a new aspect of paraneoplastic autoimmune condition (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Oi Yuka、Kashitani Yuya、Iida Keiji、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Shintani Yasushi、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: European Journal of Endocrinology 巻: 190 ページ: K1～K7
  • DOI: 10.1093/ejendo/lvad179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraneoplastic isolated adrenocorticotropic hormone deficiency revealed after immune checkpoint inhibitors therapy: new insights into anti-corticotroph antibody (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Watanabe Miki、Bando Hironori、Motomura Yuma、Yamamoto Masaaki、Tachihara Motoko、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1284301
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1284301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 複数の膵島関連自己抗体が陽性だがprobable判定であった緩徐進行1型糖尿病の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 湯川 恒弘, 深澤 圭似子, 芳野 啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] 緩徐な経過を辿った免疫関連副作用(irAE)による1型様の糖尿病の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 修一郎, 芳野 啓, 小畠 正樹, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] 多職種連携のもとで実施した減量・代謝改善手術4例の経験 (2023)
  • 著者名/発表者名: 芳野 啓, 廣田 勇士, 裏川 直樹, 山木 愛久, 西影 星二, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 高橋 路子, 小川 渉
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] ハイブリッドクローズドループ(HCL)療法下でフルマラソンを完走した1型糖尿病の2例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 乾 妃那, 芳野 啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] 『私の研究を変えたブレイクスルー』下垂体機能低下症例の病態解明から普遍化を目指して (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂東 弘教
  • 学会等名: 日本内分泌学会 サマーセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] クッシング症候群におけるメチラポン単回投与への反応性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 辻本 泰貴, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 山本 直希, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 浦井 伸, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 染色体、薬剤、環境の複合的な寄与が考えられた骨粗鬆症の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友藤 清爾, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 芳野 啓, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 当院におけるAGHDに対するGHRTの長期効果および安全性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 山本 雅昭, 大町 侑香, 本村 悠馬, 辻本 泰貴, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 山本 直希, 浦井 伸, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 74歳で診断に至ったSCS合併Sheehan症候群の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 草壁 明日香, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 芳野 啓, 廣田 勇士, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] メチラポン漸増時にPCP増悪を認めたクッシング病疑いの一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木戸 希, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 芳野 啓, 廣田 勇士, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 偽性Cushing症候群から発見に至ったNR3C1新規変異の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 直希, 木戸 希, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 浦井 伸, 辻本 泰貴, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] ラトケ嚢胞における染色マーカーの有用性と臨床像の関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 神澤 真紀, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 井口 元三, 山本 雅昭, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 家族性PBMAHを呈したARMC5_p.R173*ヘテロ接合型の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋口 雄一, 坂東 弘教, 芳野 啓, 山本 雅昭, 高橋 路子, 臼井 健, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Bilateral Suppressionを呈したアルドステロン産生腺腫の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西垣 智子, 山本 雅昭, 樋口 雄一, 芳野 啓, 坂東 弘教, 松代 啓吾, 元津 倫幸, 祖父江 慶太郎, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 発症前後の画像的・血清学的変化を観測し得たニボルマブ,イピリムマブ投与後の劇症1型糖尿病・破壊性甲状腺炎同時発症の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋口 雄一, 芳野 啓, 松田 琢磨, 高宮 麗, 岡本 真理子, 羽間 大祐, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] HCL使用中の1型糖尿病におけるSGLT2阻害薬併用による安全性と有効性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木戸 希, 上田 真莉子, 山本 あかね, 芳野 啓, 坂東 弘教, 福岡 秀規, 山本 雅昭, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SAP療法における絶食試験で設定した基礎インスリン設定量とHCL導入3ヵ月後の基礎インスリン注入量の比較検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西垣 智子, 山本 あかね, 芳野 啓, 上田 真莉子, 松岡 敦子, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 急性期にハイブリッドクローズドループ(HCL)療法を併用して治療した1型糖尿病の3症例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 美季, 芳野 啓, 西垣 智子, 上田 真莉子, 山本 あかね, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 減量・代謝改善手術の早期治療効果予測におけるエゴグラムによる性格特性評価の有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永野 浩平, 西影 星二, 高田 綾子, 芳村 魁, 上田 真莉子, 山本 あかね, 高吉 倫史, 芳野 啓, 坂東 弘教, 裏川 直樹, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 高橋 路子, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 他科入院中患者に対する糖尿病内科医の継続的介入による診療実態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 芳野 啓, 西影 星二, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 残存インスリン時間の調整が低血糖減少に有効であったHCL加療中1型糖尿病の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒川 晟, 芳野 啓, 大町 侑香, 上田 真莉子, 山本 あかね, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] GAD抗体,IA-2抗体重複陽性であった緩徐進行1型糖尿病の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永野 浩平, 本村 悠馬, 芳野 啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 廣田 勇士, 小川 渉
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 機能性下垂体腺腫に対する薬物治療の進歩」先端巨大症の薬物治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂東 弘教
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬が惹起した腫瘍随伴性ACTH単独欠損症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊美季、浦井伸、坂東弘教、本村悠馬、神澤真紀、立原素子、山本雅昭、福岡秀規、井口元三、小川渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ゲル濾過分析でACTHの性状を確認し得た異所性ACTH産生腫瘍の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中辻萌、坂東弘教、山本雅昭、芳野啓、松田琢磨、辻本泰貴、本村悠馬、土井健史、 田中雄悟、福岡秀規、小川渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 血中に大分子ACTH分泌を認めたコルチゾール産生副腎腺腫の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬祐人、中辻萌、坂東弘教 (発表責任者)、山本雅昭、芳野啓、福岡秀規、小川渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ラトケ嚢胞の病理学的診断におけるKRT8の有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 百合子、坂東 弘教、福原 紀章、西岡 宏、山田 正三、浦井 伸、本村 悠馬、大町 侑香、辻本 泰貴、大井 佑夏、鈴木 正暉、山本 直希、井口 元三、山本 雅昭、福岡 秀規、小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術集会