スキルス胃がん間質ダイバーシティの解明と治療標的の創出

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21KK0153
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (00594889)
• 研究分担者: 安田 忠仁 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 客員研究員 (00867947) ; 内原 智幸 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 客員研究員 (60835172)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2024-03-31
• キーワード: シングルセル解析 / 胃がん / 間質 / CAFs / 多様性

研究実績の概要

CAFs (Cancer-Associated Fibroblasts)が癌の進展や浸潤・転移を促進していることは世界中の研究者により立証されてきた。本研究計画では、Duke-NUS Medical SchoolのProf. Patrick Tan研究室において、シングルセルRNAシーケンシング解析・空間的遺伝子発現解析 (Spatial transcriptomics)の統合解析により、癌―間質細胞間シグナルの同定をおこなうことで、スキルス胃がん間質の多様性（ダイバーシティ）を明らかにし、スキルス胃がん進展に関わる新規治療ターゲットを創出することであった。
３０症例を超えるヒト胃癌組織からのシングルセルRNAシーケンシングデータを解析により、腫瘍間質を形成するCAFs分画には３つのサブグループが存在することを同定した。また、マウス胃癌細胞の移植と培養を繰り返しおこなうシリアルトランスプラントによって、高度線維化を伴う腫瘍を形成するマウスモデルを作製しており、腫瘍間質多様性の評価として、Spatial Transcriptomicsによりケモカイン産生能が高いストローマ分画の存在を明らかにした。さらに免疫抑制性微小環境の形成についてシングルセルRNAシーケンシングを用いた検証によりマルチキナーゼ阻害剤（レゴラフェニブ）の投与によって、アルギナーゼ１（Arg1）を発現するNeutrophil分画であるPMN-MDSCsが有意に減少することを確認した。
この線維化腫瘍モデルは、免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体）に対する治療抵抗性を示し線維化に伴う抗PD-1抗体レジスタント腫瘍モデルとして、複合がん免疫療法の検証に最適であることを証明した。さらにPDGFRシグナルの阻害による腫瘍間質リプログラミングにともない、抗PD-1抗体に対する治療抵抗性が改善することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Body Composition and Clinical Outcomes in Esophageal Cancer Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors (2024)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Hara Y, Wang H, Nomoto D, Toihata T, Ohuchi M, Harada K, Eto K, Ogawa K, Ishimoto T, Iwatsuki M, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 31 ページ: 3839～3849
  • DOI: 10.1245/s10434-024-15093-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAC1-mediated integrin alpha-6 expression in E-cadherin-deficient gastric cancer cells promotes interactions with the stroma and peritoneal dissemination (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Fu L, Wang H, Yonemura A, Semba T, Yasuda-Yoshihara N, Nishimura A, Tajiri T, Tong Y, Yasuda T, Uchihara T, Yamazaki M, Okamoto Y, Yamasaki J, Nagano O, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 591 ページ: 216901～216901
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesothelial cells with mesenchymal features enhance peritoneal dissemination by forming a protumorigenic microenvironment (2024)
  • 著者名/発表者名: Yonemura A, Semba T, Zhang J, Fan Y, Yasuda-Yoshihara N, Wang H, Uchihara T, Yasuda T, Nishimura A, Fu L, Hu X, Wei F, Kitamura F, Akiyama T, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Iwatsuki M, Miyamoto Y,Matsusaki K, Yamasaki J, Nagano O, Saya H, Song S,Tan P,Baba H, Ajani JA, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 43 ページ: 113613～113613
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of 15-PGDH enhances MASH-HCC development via fatty acid-induced T-cell exhaustion (2023)
  • 著者名/発表者名: Hu X, Yasuda T, Yasuda-Yosihara N, Yonemura A, Umemoto T, Nakach Yi, Yamashita K, Semba T,Arima K, Uchihara T, Nishimura A, Bu L, Fu L, Wei F, Zhang J, Tong Y, Wang H, Iwamoto K, Fukuda T, Nakagawa H, Taniguchi K, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: JHEP Reports 巻: 5 ページ: 100892～100892
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitamura F, Semba T, Yasuda-Yoshihara-N, Yamada K, Nishimura A, Yamasaki J, Nagano O, Yasuda T, Yonemura A, Tong Y, Wang H, Akiyama T, Matsumura K, Uemura N, Itoyama R, Bu L, Fu L, Hu X, Wei F, Mima K, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 ページ: e163022
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LINE-1 hypomethylation, increased retrotransposition and tumor-specific insertion in upper gastrointestinal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Yasuda N, Bundo M, Nakachi Y, Ueda J, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Oshiumi H, Iwamoto K, Baba H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 247～256
  • DOI: 10.1111/cas.16007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular senescence induction leads to progressive cell death via the INK4a‐RB pathway in naked?mole‐rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Oka K, Semba T, Takamori M, Sugiura Y, Yamasaki R, Suzuki Y, Chujo T, Nagase M, Oiwa Y, Fujioka S, Homma S, Yamamura Y, Miyawaki S, Narita M, Fukuda T, Sakai Y, Ishimoto T, Tomizawa K, Suematsu M, Yamamoto T, Bono H, Okano H, Miura K
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 ページ: e111133
  • DOI: 10.15252/embj.2022111133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Yamamura K, Nomoto D, Okadome K, Yagi T, Toihata T, Kiyozumi Y, Harada K, Eto K, Sawayama H, Ishimoto T, Iwatsuki M, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 ページ: 1155～1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei F, Uchihara T, Yonemura A, Yasuda-Yoshihara N, Yasuda T, Semba T, Fukuda M, Akiyama T, Kitamura F, Bu L, Hu X, Fu L, Zhang J, Kariya R, Yamasaki J, Aihara K, Yamashita K, Nagano O, Okada S, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 290 ページ: 2604～2615
  • DOI: 10.1111/febs.16712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti-PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan BJY, Yonemura A, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 83 ページ: 753～770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1β derived from mixed-polarized macrophages activates fibroblasts and synergistically forms a cancer-promoting microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Fu L, Yasuda-Yoshihara N, Yonemura A, Wei F, Bu L, Hu X, Akiyama T, Kitamura F, Yasuda T, Semba T, Uchihara T, Itoyama R, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Yashiro M, Komohara Y, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 ページ: 187～202
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01352-3
  • 査読あり
• [学会発表] PDGFRを標的とした間質リプログラミングは抗PD-1抗体治療の効果を高める (2024)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第33回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析による腫瘍微小環境ダイバーシティの検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第33回日本癌病態治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析による腫瘍微小環境ダイバーシティの検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 群馬大学外科診療センターグランドカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] がんと間質・線維化に関するトピックス～現状と課題～ (2024)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 大鵬薬品工業 社内研修会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析による腫瘍微小環境ダイバーシティの検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 藤田医科大学 第19回がん医療研究セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] スキルス胃がん間質リプログラミングは抗PD-1抗体治療の効果を高める (2024)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第96回日本胃癌学会 ワークショップ 13 スキルス胃癌に対する治療戦略
• [学会発表] シングルセル解析による腫瘍間質多様性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第19回日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微?環境を標的とした治療戦略の確?に向けて (2023)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 国立がんセンター東病院 TR・国際研究推進セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Mesothelial-mesenchymal transition induced mesothelial cells enhance peritoneal dissemination through forming protumorigenic microenviroment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: 2023 Inflammaging Translational Research Center International Symposium. Session ⅡInflammaging.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stromal reprogramming boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of Korean Cancer Association Symposium04 Understanding tumor ecosystems.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍間質多様性を評価する空間的遺伝子解析のコツとピットフォール (2023)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 10XGenomics オンラインシンポジウム
  • 招待講演