脳腫瘍におけるSLFN11活性化および抗がん剤感受性増強の検討

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21KK0156
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 棗田 学 新潟大学, 脳研究所, 助教 (00515728)
• 研究分担者: 岡田 正康 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00626492) ; 村井 純子 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (60532603) ; 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2025-03-31
• キーワード: 髄芽腫 / SLFN11 / DNA障害型抗がん剤 / 感受性

研究実績の概要

SLFN11はDNA障害型抗がん剤に対する感受性と強く相関することが知られている。昨年度は、DNA障害型抗がん剤であるシスプラチン(CDDP)が含まれた化学療法レジメンが標準的に投与される髄芽腫におけるSLFN11発現の解析をすすめた。全脳全脊髄照射および化学療法により、髄芽腫の予後は劇的に改善したが、未だに予後不良例が存在することが知られている。予後良好例に対しては、晩期障害を軽減させるために照射線量を減量する試みがある一方、予後不良例では新規治療開発が急務である。髄芽腫症例におけるSLFN11発現を免疫染色法で評価し、髄芽腫細胞株でその発現とDNA障害型抗がん剤への感受性の関係を検討した。
髄芽腫分子亜群別SLFN11の発現を免疫染色および公開データベースで検索した所、予後良好といわれているWNT群およびSHH群の一部でSLFN11が高発現していたが、Group3/4の症例はSLFN11低発現であった。また、SLFN11高発現であるDAOY株、UW228株、低発現であるONS-76株、D425株の4つの髄芽腫細胞株を用いてCDDPの感受性につき検討した。SLFN11高発現である細胞株の方がCDDPの感受性が高く、また、CRISPR/Cas9を用いたSLFN11ノックアウトによりCDDPの殺細胞効果が低下し、SLFN11強制発現株ではCDDPへの感受性を高めることができた。さらにSLFN11発現はそのプロモーター領域のメチル化によって制御されることを証明し、SLFN11低発現株に対してHDAC阻害剤RG2833を投与することでSLFN11発現が上昇し、CDDPとの相乗効果を示した。 SLFN11高発現の髄芽腫症例はCDDPへの感受性が高く、予後良好である可能性が高く、治療強度の選択にも有用と思われた。以上の結果をNeuro-Oncology誌(IF 13.0)に報告した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

コロナ禍で、国際共同研究や交流に制限がある中、海外共同研究者であるEberhart教授のラボに留学していた研究協力者の中田聡先生とZoom会議を密に行い、研究を進めることができた。また、研究分担者である村井純子先生の恩師である米国NIH Pommier教授の紹介で、脳腫瘍を対象としてSLFN11の研究を行っている研究者を複数人紹介して頂く事ができ、次々にデータを捻出する事が出来た。コロナ禍によって、ピンチをチャンスに変えることができた、新しい国際共同研究のスタイルを見出すことができた。

今後の研究の推進方策

髄芽腫の研究はまとまりました。今後、化学療法の感受性が比較的高いと知られているリンパ腫や胚細胞性腫瘍、化学療法に比較的抵抗性である悪性神経膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマにおけるSLFN11発現を解析し、細胞株を用いた研究を進める予定である。コロナ禍により制限されていた海外への渡航も緩和されつつあり、2023年度はEberhart先生のラボに訪問予定である。In personで意見交換ができるようになり、今後、本研究の進捗が加速することが期待される。

次年度使用額が生じた理由

2023年3月に国際学会発表を兼ねて出張を予定していたが、コロナ化感染拡大予防の観点より、直前でキャンセルしました。その替わり、出張費を繰り越し、次年度に出張を行う予定です。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University/National Institutes of Health/University of Alabama-Birmingham(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Johns Hopkins University/National Institutes of Health/University of Alabama-Birmingham
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Institute Curie/Sainte-Anne Hospital(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institute Curie/Sainte-Anne Hospital
• [雑誌論文] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH- activated medulloblastoma sensitive to cisplatin (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakata S, Murai J, Okada M, Takahashi H, Miyashita S, Gabdulkhaev R, Benkimoun I, Miyahara H, Tateishi K, Watanabe J, Tsukamoto Y, Oishi M, Nakano T, Imamura M, Imai C, Yamamoto T, Sasaki AT, Rodriguez FJ, Nobusawa S, Varlet P, Pouponnot C, Osuka S, Pommier Y, Kakita A, Fujii Y, Raabe EH, Eberhart CG, Natsumeda M
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: Online ahead of print ページ: Ahead of print
  • DOI: 10.1093/neuonc/noac243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Administration of glucocorticoids prior to liquid biopsy dramatically reduces the detection rate of MYD88 L265P mutation in cerebrospinal fluid of primary CNS lymphoma patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Natsumeda M, On J, Watanabe J, Tada M, Shimizu H, Tsukamoto Y, Okada M, Oishi M, Takizawa J, Hayashi Y, Masaki Y, Kakita A, Fujii Y
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: Online ahead of print ページ: Ahead of print
  • DOI: 10.1080/10428194.2023.2199895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Treatment of Acute Uric Acid Nephropathy with Rasburicase in a Primary Central Nervous System Lymphoma Patient Showing a Dramatic Response to Methotrexate-Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Mouri Y, Natsumeda M, Okubo N, Sato T, Saito T, Shibuya K, Yamada S, On J, Tsukamoto Y, Okada M, Oishi M, Eda T, Murai J, Shimizu H, Kakita A, Fujii Y
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 11 ページ: 5548
  • DOI: 10.3390/jcm11195548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SLFN11 as a biomarker for sensitivity to radiation in medulloblastomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Manabu Natsumeda, Satoshi Nakata, Junko Murai, Masayasu Okada, Akiyoshi Kakita, Charles Eberhart
  • 学会等名: 第12回国際放射線神経生物学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH- activated medulloblastomas sensitive to cisplatin (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Nakata, Manabu Natsumeda, Junko Murai, Masayasu Okada, Akiyoshi Kakita, Charles Eberhart
  • 学会等名: 第12回国際放射線神経生物学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 棗田 学、中田 聡、村井純子、岡田正康、塚本佳広、大石誠、藤井幸彦、Charles Eberhart
  • 学会等名: 第1回新潟小児悪性腫瘍研究会・学術集会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性および予後の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 棗田 学、中田 聡、村井純子、岡田正康、塚本佳広、大石誠、藤井幸彦、Charles Eberhart
  • 学会等名: 第50回日本小児神経外科学会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性および予後の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 棗田 学、中田 聡、村井純子、岡田正康、塚本佳広、大石誠、藤井幸彦、Charles Eberhart
  • 学会等名: 第22回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中田聡、棗田学、村井純子、岡田正康、柿田明美、Charles Eberhart、他
  • 学会等名: 第40回日本脳腫瘍病理学会
• [学会発表] Temozolomide療法後のSchlafen11発現の後方視的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋陽彦、棗田学、岡田正康、柿田明美、藤井幸彦、他
  • 学会等名: 第81回日本脳神経外科学会学術総会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中田聡、棗田学、村井純子、岡田正康、柿田明美、Charles Eberhart、他
  • 学会等名: 第40回日本脳腫瘍学会
• [備考] 小児悪性脳腫瘍髄芽腫において化学療法効果を高める遺伝子を特定SLFN11を軸とした新規治療戦略の創生
  • URL: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/001831.html