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2011 年度 実績報告書

ヒト化NOGマウスを基盤とした個別医療に対応するヒト型実験システムの開発

研究課題

研究課題/領域番号 22220007
研究機関公益財団法人実験動物中央研究所

研究代表者

伊藤 守  公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 部長 (00176364)

研究分担者 安藤 潔  東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
小柳 義夫  京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80215417)
高橋 武司  公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 室長 (80335215)
亀谷 美恵  東海大学, 医学部, 講師 (50338787)
キーワード実験動物 / 免疫不全マウス / ヒト化モデル / 個別医療
研究概要

本研究は、1.改良型NOGマウスのヒト化モデルとしての解析とその特性検索、2.完全ヒト型免疫系保有マウスの作製、3.基礎研究としての、NOGマウス由来ES細胞の樹立と遺伝子改変法の開発およびips細胞からのヒト人工胸腺の作製や造血幹細胞の樹立の試みを実施し、個別医療に適したヒト化動物モデルシステムを確立することである。本年度は、1.改良型NOGマウスとして、NOG-hIL-2マウスで優位に分化するNK細胞の機能的な解析を行った。また、NOG-hGM-CSF/IL-3マウスで幹細胞移入後に今まで分化しなかったヒト好中球、好酸球や好塩:基球が分化することが明らかとなり、新しいヒト化モデルが作製できた。それ以外の多様なマウス系統についても広範に検討した。2.HLAクラス2分子であるDRAO405を遺伝子導入したNOG-DRAO405マウスで、同ハプロタイプを持つ造血幹細胞を移植することによって、今まで困難とされた抗原特異的なIgG抗体が産生されることが確認され、完全ヒト型免疫系保有マウスにより近づくことができた。3.NOGマウスから樹立されたES細胞を用いて、3つのヒト遺伝子の置換を実施した。そのうち、1遺伝子でキメラマウスが得られて、遺伝子改変が容易にできる可能性が示唆された。マウスES細胞を用いた全能性幹細胞からの人工胸腺の作製の検討を行っているが、現在までに成功していない。また、造血幹細胞への分化法の検討に関しては、in vitroでのCD34+細胞への分化誘導はできるが、NOGマウス(in vivo)内での多様な造血細胞への分化は未だ確認できていない。その他、ヒト化マウスを用いて、EB感染よる血球貧食性リンパ組織球症などの多様な病態モデル、急性リンパ性白血病(ALL)の肝臓ニッチの同定など多様な応用研究が行われた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1、各種改良NOGマウスで、ヒトNK細胞のみが増えるマウス、ヒトの顆粒球が分化するマウスなど、かつ極めて特徴的なヒト化マウスが作製できていること。また、現在も検討中であるが、それらを使うことにより、今までなかったヒトの疾患モデルを作製できることが考えられること。2.従来困難であった抗原特異的なヒトIgGクラス抗体を産生できるヒト化マウスが作製でき、ヒト型免疫が極めて近づいたと考えられること。平成23年度中にはHLA class II抗原を発現するNOGマウスも得られることから、さらによりヒト型免疫に近いヒト化マウスが得られるであろうこと。3、NOGマウス由来のES細胞を用いて、ヒト分子を置換させたマウスが順調に作製されている。これによって、より早くかつ効率良く改良NOGマウスができるようになるだろうこと。以上のことから、当初の研究は順調に推移していると考えている。4.ただし、ヒトiPS細胞からの人工胸腺や造血幹細胞の分化はまだ成功しておらず、この点を重点的に検討していきたい。

今後の研究の推進方策

動物の作製、解析の研究は上記のように順調に推移しているが、当初の目的の1つであるヒトiPS細胞からの人工胸腺や造血幹細胞の分化はまだ成功しておらず、この点をどのように遂行するのかが現在の課題である。人工胸腺については、マウスES細胞を用いて、特に胸腺上皮細胞(TEC)で発現するFoxn1の発現誘導を中心に解析してきた。ある培養条件でFoxn1の発現誘導が可能であることが判明したが、それを増殖させる条件が必要である。また、ES細胞に分化誘導した後に、Foxn1を強制発現してその細胞の分化性も検討していく。ES細胞からFoxn1それ以外の遺伝子の動態も検討していく。これらの検討から、TECを効率良く分化する方法を確立したい。

  • 研究成果

    (33件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 11件) 学会発表 (18件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Current advances in humanized mouse models2012

    • 著者名/発表者名
      Ito, R.
    • 雑誌名

      Cell Mol Immunol

      巻: 9 ページ: 208-14

    • DOI

      10.1038/cmi.2012.2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of human humoral immune responses in a novel HlA-DR-expressing transgenic NOD/Shi-scid/gammacnull mouse2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, M.
    • 雑誌名

      Int Immunol.

      巻: 24 ページ: 243-252

    • DOI

      10.1093/intimm/dxs045

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Vpu augments the initial burst phase of HIV-1 propagation and downre gulates BST2 and CD4 in humanized mice2012

    • 著者名/発表者名
      Sato, K.
    • 雑誌名

      J Virol.

      巻: 86 ページ: 5000-5013

    • DOI

      10.1128/JVI.07062-11

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ヒト化マウスの改良と疾患モデルへの応用2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤守
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 30 ページ: 154-159

  • [雑誌論文] Immunodeficient NOD-scid IL-2Rgamma(null) Mice Do Not Display T and B Cell Leakiness2011

    • 著者名/発表者名
      Katano, I.
    • 雑誌名

      Exp Anim

      巻: 60 ページ: 181-186

    • DOI

      JST.JSTAGE/expanim/60.181[pii]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mismatched HLA class II-restricted CD8(+) cytotoxic T-cells may serve selective GVL effects following allogeneic hematopoietic cell transplantation2011

    • 著者名/発表者名
      Hirosawa, T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 102 ページ: 1281-6

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.01949.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Accumulation of oxidative DNA damage restricts the self-renewal capacity of human hematopoietic stem cells2011

    • 著者名/発表者名
      Yahata, T.
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 118 ページ: 2941-2950

    • DOI

      10.1182/blood-2011-01-330050

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TCR gene therapy targeting MAGE-A4 inhibits human tumor growth in NOD/SCID/gammac(null) mice2011

    • 著者名/発表者名
      Shirakura, Y.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 103 ページ: 17-25

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02111.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The mouse is out of the bag : insights and perspectives on HIV-1-infected humanized mouse models2011

    • 著者名/発表者名
      Sato K
    • 雑誌名

      Experimental Biology and Medicine

      巻: 236(review) ページ: 977-985

    • DOI

      10.1258/ebm.2011.010294

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epstein-barr virus induces erosive arthritis in humanized mice2011

    • 著者名/発表者名
      Kuwana, Y.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e26630

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0026630PONE-D-11-16695[pii]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Hepatic Niche Harboring Human Acute Lymphoblastic Leukemic Cells via the SDF-1/CXCR4 Axis2011

    • 著者名/発表者名
      Kato, I.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e27042

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0027042PONE-D-10-05558[pii]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel mouse xenograft models reveal a critical role of CD4+ T cells in the proliferation of EBV-infected T and NK cells2011

    • 著者名/発表者名
      Imadome, K.
    • 雑誌名

      PLoS Pathog

      巻: 7 ページ: e1002326

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1002326PPATHOGENS-D-11-00208[pii]

    • 査読あり
  • [学会発表] A novel humanized mouse model : improvement of human myelopoiesisin IL-3/GM-CSF transgenic NOG mice reconstituted with human hematopoietic stem cells2011

    • 著者名/発表者名
      伊藤亮治
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] NK cells predominantly differentiate from human hematopoietic stem cells in NOG mice expressing human interleukin-22011

    • 著者名/発表者名
      Katano, I.
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] 造血幹細胞のNOGマウスへの移植はtransitional B細胞分化を誘導する2011

    • 著者名/発表者名
      Kametani, Y.
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] ヒトPBMC移入MHCノックアウトNOGマウスにおけるヒト免疫応答の解析2011

    • 著者名/発表者名
      小林明日香
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] Development of NOG mouse based immunodeficient mice in CIEA2011

    • 著者名/発表者名
      Ito, M.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] HIV-1 Vpr protein accelerates HIV-1 replication during acute phase in vivo2011

    • 著者名/発表者名
      Sato, K.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in humanized mice2011

    • 著者名/発表者名
      Koyanagi, Y.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] Analysis of extramedullary microenvironment of leukemic cells through NOD/SCID/gamma c null xenograft model transplanted with patient-derived acute lymphoblastic leukemia cells2011

    • 著者名/発表者名
      Kato, I.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] Analysis of human immune responses using newly developed murin MHC class I and II-deficient NOG mice by human PBMC inoculation2011

    • 著者名/発表者名
      Yaguchi, T.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] Generation of novel NOG mouse expressing human interleukin-2 and its characteristics as a humanized mouse model2011

    • 著者名/発表者名
      Katano, I.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] ncrease of transplanted human hemotopoietic stem cells in transgenic NOG mice expressing human Jagged-1 in osteoblasts2011

    • 著者名/発表者名
      Negishi, N.
    • 学会等名
      3^<rd> International Workshop of Humanized Mice
    • 発表場所
      Pittsburgh, USA
    • 年月日
      20111028-20111031
  • [学会発表] ヒト化マウスーその限界と今後の展望2011

    • 著者名/発表者名
      伊藤守
    • 学会等名
      第58回実験動物学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20110525-20110527
  • [学会発表] 生殖系列へ伝達するNOGマウス由来ES細胞株の樹立と遺伝子改変への利用2011

    • 著者名/発表者名
      伊田幸
    • 学会等名
      第58回実験動物学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20110525-20110527
  • [学会発表] NOG, C.B-17-scid, NOD/Shi-scidマウスでのT・B細胞の漏出現象の比較2011

    • 著者名/発表者名
      片野いくみ
    • 学会等名
      第58回実験動物学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20110525-20110527
  • [学会発表] TK-NOGマウスを用いた機能性"ヒト化肝臓"の作製2011

    • 著者名/発表者名
      長谷川雅巳
    • 学会等名
      第58回実験動物学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20110525-20110527
  • [学会発表] 異種移植研究への応用に期待がかかるヒト化動物モデルの開発2011

    • 著者名/発表者名
      伊藤守
    • 学会等名
      第14回日本異種移植研究会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2011-12-10
  • [学会発表] Humanized mouse models for HIV-1 and EBV infection2011

    • 著者名/発表者名
      Koyanagi Y
    • 学会等名
      International Symposium on Infectious Disease and Signal Transduction
    • 発表場所
      台南市(台湾)
    • 年月日
      2011-11-19
  • [学会発表] APL mice model using PML-RARA-transduced CD34-positive hematopoietic cells from human cord blood2011

    • 著者名/発表者名
      Matsushita H
    • 学会等名
      第73回日本血液学会総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-10-12
  • [図書] モデル動物利用マニュアルシリーズ「生体機能モデルと新しいリソース・リサーチツール」2011

    • 著者名/発表者名
      伊藤守
    • 総ページ数
      671
    • 出版者
      (株)エル・アイ・シー
  • [図書] モデル動物利用マニュアルシリーズ「疾患モデルの作製と利用-免疫疾患」2011

    • 著者名/発表者名
      伊藤守
    • 総ページ数
      580
    • 出版者
      (株)エル・アイ・シー
  • [備考]

    • URL

      http://www.ciea.or.jp/kiban-s/index.html

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公開日: 2013-06-26  

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