がん悪性形質を制御するＮｏｄａｌ ＰｏｉｎｔとしてのＭＴ１－ＭＭＰの解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22220014
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清木 元治 東京大学, 医科学研究所, 名誉教授 (10154634)
• 研究分担者: 深田 聡 高知大学, 教育研究部医療学系, 助教 (80527599)
• 連携研究者: 越川 直彦 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (70334282) ; 坂本 毅治 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70511418) ; 星野 大輔 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30571434) ; 周尾 卓也 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (90399006) ; 長野 真 摂南大学, 薬学部, 助教 (50572715)
• 研究期間 (年度): 2010-05-31 – 2014-03-31
• キーワード: がん / 浸潤・転移 / 腫瘍形成 / プロテアーゼ / MT1-MMP / コラーゲン / HB-EGF / HIF-1

研究概要

がん細胞は周辺の正常組織に対して破壊的であり、その活性はがん細胞の増殖、浸潤・転移に必須である。また、がん細胞は自らに有利な環境を作る為に、細胞外に分泌するタンパク質成分を遺伝子発現レベル変化させるとともに、細胞外に存在するタンパク質の機能を変化させるための修飾を行う。膜型マトリックスメタロプロテアーゼ（MT1-MMP）は、組織を構成するタンパク質の分解および改変を担う細胞外プロテアーゼの一つである。本研究では、MT1-MMPが浸潤性を制御する細胞内システムと協調して果たす複合的な役割を明らかにすることにより、悪性形質獲得を制御するnordal pointとしての重要性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1 regulation through cross talk between mTOR and MT1-MMP (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T., Weng, J. S., Hara, T., Yoshino, S., Kozuka-Hata, H., Oyama, M., and Seiki, M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34(1) ページ: 30-42
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 is a suppressor of intestinal tumorigenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshiko, S., Kawaguchi, M., Fukushima, T., Haruyama, Y., Yorita, K., Tanaka, H., Seiki, M., Inatsu, H., Kitamura, K., and Kataoka, H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(8) ページ: 2659-70
• [雑誌論文] The phosphoinositide-binding protein ZF21 regulates ECM degradation by invadopodia (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, D., Nagano, M., Saitoh, A., Koshikawa, N., Suzuki, T., and Seiki, M
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8(1) ページ: e50825
• [雑誌論文] Transmembrane/cytoplasmic, rather than catalytic, domains of Mmp14 signal to MAPK activation and mammary branching morphogenesis via binding to integrin β1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori, H., Lo, A. T., Inman, J. L., Alcaraz, J., Ghajar, C. M., Mott, J. D., Nelson, C. M., Chen, C. S., Zhang, H., Bascom, J. L., Seiki, M., and Bissell, M. J
  • 雑誌名: Development 巻: 140(2) ページ: 343-52
• [雑誌論文] MT1-MMP-dependent control of skeletal stem cell commitment via a beta 1-integrin/YAP/TAZ signaling axis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tang, Y., Rowe, R. G., Botvinick, E. L., Kurup, A., Putnam, A. J., Seiki, M., Weaver, V. M., Keller, E. T., Goldstein, S., Dai, J., Begun, D., Saunders, T., and Weiss, S. J
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 25(4) ページ: 402-16
• [雑誌論文] Critical role of transient activity of MT1-MMP for ECM degradation in invadopodia (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Hoshino, D., Koshikawa, N., Seiki, M., Suzuki, T., and Ichikawa, K
  • 雑誌名: PLos Comput Biol 巻: 9(5) ページ: e1003086
• [雑誌論文] Network analysis of the focal adhesion to invadopodia transition identifies a PI3K-PKCalpha invasive signaling axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, D., Jourquin, J., Emmons, S. W., Miller, T., Goldgof, M., Costello, K.Tyson, D. R., Brown, B., Lu, Y., Prasad, N. K., Zhang, B., Mills, G. B., Yarbrough, W. G., Quaranta, V., Seiki, M., and Weaver, A. M
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 5(241) ページ: ra66
• [雑誌論文] The proteolytic activity of MT4-MMP is required for its pro-angiogenic and pro-metastatic promoting effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Host, L., Paye, A., Detry, B., Blacher, S., Munaut, C., Foidart, J. M., Seiki, M., Sounni, N. E., and Noel, A
  • 雑誌名: Int. J Cancer 巻: 131(7) ページ: 1537-48
• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemokine/cytokine gene transcription within niche cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida, C., Kusubata, K., Tashiro, Y., Gritli, I., Sato, A., Ohki-Koizumi, M., Morita, Y., Nagano, M., Sakamoto, T., Koshikawa, N., Kuchimaru, T., Kizaka-Kondoh, S., Seiki, M., Nakauchi, H., Heissig, B., and Hattori, K
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(23) ページ: 5405-16
• [雑誌論文] Control and inhibition analysis of complex formation processes (2012)
  • 著者名/発表者名: Saitou, T., Itano, K., Hoshino, D., Koshikawa, N., Seiki, M., Ichikawa, K., and Suzuki, T
  • 雑誌名: Theor Biol Med Model 巻: 9 ページ: 33
• [雑誌論文] Detection of the heterogeneous O-glycosylation profile of MT1-MMP expressed in cancer cells by a simple MALDI-MS method (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuo, T., Koshikawa, N., Hoshino, D., Minegishi, T., Ao-Kondo, H., Oyama, M., Sekiya, S., Iwamoto, S., Tanaka, K., and Seiki, M
  • 雑誌名: PLos One 巻: 7(8) ページ: e43751
• [雑誌論文] Identification of proteins that associate with integrin alpha2 by proteomic analysis in human fibrosarcoma HT-1080 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Uematsu, T., C. Konishi, D. Hoshino, X. Han, Taizotomari, N. Egawa, Y. Takada, T. Isobe, M. Seiki, and N. Koshikawa
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 8 ページ: 3072-9
• [雑誌論文] Establishment and validation of computational model for MT1-MMP dependent ECM degradation and intervention strategies (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, D., N. Koshikawa, T . Suzuki, V . Quaranta, A. Weaver, M. Seiki and K. Ichikawa
  • 雑誌名: PLos Computational Biology 巻: 8(4) ページ: e1002479
• [雑誌論文] Turnover of focal adhesions and cancer cell migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagano, M., D. Hoshino, N. Koshikawa, T. Akizawa, and M. Seiki
  • 雑誌名: Int J Cell Biol 巻: 2012 ページ: 310616
• [雑誌論文] Deletion of the Mint3/Apba3 gene in mice abrogates macrophage functions and increases resistance to lipopolysaccharide-induced septic shock (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara, T., K. Mimura, T. Abe, G. Shioi, M. Seiki, and T. Sakamoto
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(37) ページ: 32542-51
• [雑誌論文] Genetic dissection of proteolytic and non-proteolytic contributions of MT1-MMP to macrophage invasion (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara, T., K. Mimura, M. Seiki, and T. Sakamoto
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 413(2) ページ: 277-81
• [雑誌論文] p27(kip1)-binding protein, p27RF-Rho, promotes cancer metastasis via activation of RhoA and RhoC (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, D., N. Koshikawa, and M. Seiki
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(4) ページ: 3139-48
• [雑誌論文] Dimerization of MT1-MMP during cellular invasion detected by fluorescence resonance energy transfer (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., R. Palmisano, N. Anilkumar, H. Nagase, A. Miyawaki, and M. Seiki
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 440(3) ページ: 319-26
• [雑誌論文] Proteolytic activation of heparin-binding EGF-like growth factor by membrane-type matrix metalloproteinase-1 in ovarian carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa, N., H. Mizushima, T. Minegishi, F. Eguchi, F. Yotsumoto, K. Nabeshima, S. Miyamoto, E. Mekada, and M. Seiki
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(1) ページ: 111-6
• [雑誌論文] ZF21 is a new regulator of focal adhesion disassembly and a potential member of the spreading initiation center (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagano, M., D. Hoshino, T. Sakamoto, T. Akizawa, N. Koshikawa, and M. Seiki
  • 雑誌名: Cell Adh Migr 巻: 5(1) ページ: 23-8
• [雑誌論文] Targeting the Warburg effect that arises in tumor cells expressing membrane type-1 matrix metalloproteinase (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T., D. Niiya, and M. Seiki
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(16) ページ: 14691-704
• [雑誌論文] Membrane type 1-matrix metalloproteinase cleaves off the NH2-terminal portion of heparin-binding epidermal growth factor and converts it into a heparin-independent growth factor (2010)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa, N., H. Mizushima, T. Minegishi, R. Iwamoto, E. Mekada, and M. Seiki
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70(14) ページ: 6093-103
• [雑誌論文] ZF21 protein, a regulator of the disassembly of focal adhesions and cancer metastasis, contains a novel noncanonical pleckstrin homology domain (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagano, M., D. Hoshino, S. Koshiba, T. Shuo, N. Koshikawa, T. Tomizawa, F. Hayashi, N. Tochio, T. Harada, T. Akizawa, S. Watanabe, N. Handa, M. Shirouzu, T. Kigawa, S. Yokoyama, and M. Seiki
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(36) ページ: 31598-609
• [雑誌論文] ZF21 protein regulates cell adhesion and motility (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagano, M., D. Hoshino, T. Sakamoto, N. Kawasaki, N. Koshikawa, and M. Seiki
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(27) ページ: 21013-22
• [雑誌論文] A membrane protease regulates energy production in macrophages by activating hypoxia-inducible factor-1 via a non-proteolytic mecha nism (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T. and M. Seiki
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(39) ページ: 29951-64
• [雑誌論文] Genetic screening of new genes responsible for cellular adaptation to hypoxia using a genome-wide shRNA library
  • 著者名/発表者名: Yoshino, S., T . Hara, J. S. Weng, Y . Takahashi, M. Seiki, and T . Sakamoto
  • 雑誌名: PLos One 巻: 7(4) ページ: e35590
• [学会発表] Membrane type- 1 matrix metalloproteinase promotes invasive growth signals of cancer cells by cell surface proteolysis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa, N., Seiki, M
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-06
  • 招待講演
• [学会発表] Mint3 promotes tumor malignancy in cancer and stromal cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto,T. Hara,T., and Seiki,M
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: USA, Maui
  • 年月日: 20130221-24
  • 招待講演
• [学会発表] Mint3 promotes tumor malignancy in cancer and stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto,T., Hara,T., and Seiki, M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
  • 招待講演
• [学会発表] MT1-MMP is a multidimensional regulator of tumor microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiki, M
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Smithfield, U.S.A
  • 年月日: 20110806-07
  • 招待講演
• [学会発表] Mint3 enhances the activity of hypoxia inducible factor-1 in macrophages by suppressing the activity of factor inhibiting HIF-1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T. and Seiki,M
  • 学会等名: 8th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Waikoloa, Hawai, U.S.A
  • 年月日: 20100205-09
• [図書] がん基盤生物学-革新的シーズ育成に向けて- (2013)
  • 著者名/発表者名: 清木元治(総編集)
  • 総ページ数: ISBN978-4-525-42901-8
  • 出版者: 南山堂
• [備考]
  • URL: http://www.motoharu-seiki.com/esults/
• [産業財産権] がんの検査方法及び検査用キット (2014)
  • 発明者名: 清木元治, 越川直彦
  • 権利者名: 清木元治, 越川直彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-26026
  • 出願年月日: 2014-02-13
• [産業財産権] がんの検査方法及び検査用キット (2014)
  • 発明者名: 清木元治, 越川直彦
  • 権利者名: 清木元治, 越川直彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/053355
  • 出願年月日: 2014-02-13
  • 外国
• [産業財産権] 同一試料中の2種の物質を検出又は測定する方法 (2013)
  • 発明者名: 清木元治, 越川直彦
  • 権利者名: 清木元治, 越川直彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/068503
  • 出願年月日: 2013-07-05
  • 外国
• [産業財産権] METHODS OF PROGNOSIS AND DIAGNOSIS FOR CANCER (2012)
  • 発明者名: 清木元治, 越川直彦, 中川将利, 吉田栄作, 吉村徹
  • 権利者名: 清木元治, 越川直彦, 中川将利, 吉田栄作, 吉村徹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 61/682, 462
  • 出願年月日: 2012-08-13
  • 外国
• [産業財産権] 泌尿器科がんの検査方法および検査用キット (2011)
  • 発明者名: 清木元治, 越川直彦, 執印太朗, 鎌田雅行
  • 権利者名: 清木元治, 越川直彦, 執印太朗, 鎌田雅行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-050444
  • 出願年月日: 2011-03-08