環境ストレスによるヌクレオチドプールの恒常性破綻の分子病態と制御機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22221004
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究分担者: 作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933) ; 土本 大介 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348) ; 盛 子敬 九州大学, 学内共同利用施設等, 助教 (90467895) ; 秋本 頼子 九州大学, 生体防御医学研究所, 研究員 (50613254)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 酸化的損傷 / ヌクレオチドプール / DNA / RNA / 細胞増殖阻害 / 自然突然変異 / 神経変性 / アルツハイマー病

研究実績の概要

本研究では，環境放射線と生体内環境ストレスの相互作用を環境ストレスとしてとらえ，放射線によるヌクレオチドプールの恒常性破綻の生体への影響と応答を解明し，ヌクレオチドプールを介した放射線生物影響の概念と制御機構を明らかにすることを目指し，以下の成果を上げた。
① 細胞および個体へのX線照射によりヌクレオチドプール，DNAおよびRNA中に多様な修飾ヌクレオチドが蓄積することを明らかにした。② 種々の修飾ヌクレオシドの中で2-ヒドロキシアデノシン（2-OH-Ado)が細胞および動物個体レベルで強い生物効果をもたらすことを明らかにした。③ 放射線および遊離修飾ヌクレオチドの下流で作用するタンパク質としてヌクレオチド代謝系，シグナル伝達系や転写因子群の機能に注目して2-OH-Adoの生物学的作用機序を解析し、細胞内で2-OH-ATPに転換された後、細胞周期の停止とアポトーシスを引き起こすことを明らかにした。④ 修飾ヌクレオチド分解酵素（ITPA，NUDT16）の欠損と過剰発現系を用いて細胞レベルで解析し、ITPAとNUDT16は協調してヌクレオチドプールにおけるdITPの蓄積を抑制することで核DNAの安定維持に関わることを明らかにした。⑤修飾ヌクレオチド分解酵素（MTH1）の欠損と過剰発現系マウスを用いて、個体レベルで脳へのX線照射による影響を解析し、MTH1が8-oxo-dGTPの蓄積を抑制することでX線による脳機能障害を抑制することを明らかにした。⑥ MTH1/OGG1/MUTYH三重欠損マウスの生殖細胞系列におけるゲノム不安定性を次世代シーケンサーにより解析し、8-oxoGが生殖細胞系列の自然突然変異の原因であることを証明した。⑦ アルツハイマー（AD)モデルマウスおよび網膜色素変性モデルマウスに修飾ヌクレオチド分解酵素やDNA修復酵素の欠損および過剰発現系を導入し，8-oxoGのゲノム蓄積が多様な神経機能障害の原因となることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Differentiation-inducing factor-3 inhibits intestinal tumor growth in vitro and in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubokura N, Takahashi-Yanaga F, Arioka M, Yoshihara T, Igawa K, Tomooka K, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, Matsumoto T, Kitazono T, Sasaguri T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 127 ページ: 446-455
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Galectin-1 deficiency improves axonal swelling of motor neurones in SOD1(G93A) transgenic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa Y, Sakumi K, Kajitani K, Kadoya T, Horie H, Kira J, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 41 ページ: 227-244
  • DOI: 10.1111/nan.12123
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アルツハイマー病におけるインスリン産生低下とミトコンドリア機能不全 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 34 ページ: 389-391
• [雑誌論文] アルツハイマー病は脳の糖尿病!? (2015)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 雑誌名: NHKきょうの健康 巻: 325 ページ: 94-97
• [雑誌論文] MUTYH, an adenine DNA glycosylase, mediates p53 tumor suppression via PARP-dependent cell death (2014)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Leon J, Tsuchimoto D, Sakumi K, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 3 ページ: e121
  • DOI: 10.1038/oncsis.2014.35
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Dietary Spirulina platensis on UVB-Induced Skin Inflammatory Responses and Carcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yogianti F, Kunisada M, Nakano E, Ono R, Sakumi K, Oka S, Nakabeppu Y, Nishigori C
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 134 ページ: 2610-2619
  • DOI: 10.1038/jid.2014.188
  • 査読あり
• [雑誌論文] International Symposium on "Germline Mutagenesis and Biodiversification" (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchimura A, Hara Y, Gondo Y, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Genes Genet Syst 巻: 89 ページ: 93-95
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered expression of diabetes-related genes in Alzheimer's disease brains: the hisayama study (2014)
  • 著者名/発表者名: Hokama M, Oka S, Leon J, Ninomiya T, Honda H, Sasaki K, Iwaki T, Ohara T, Sasaki T, LaFerla FM, Kiyohara Y, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: 24 ページ: 2476-2488
  • DOI: 10.1093/cercor/bht101
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Abnormality in Wnt signaling is causatively associated with oxidative stress-induced intestinal tumorigenesis in MUTYH-null mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Isoda T, Nakatsu Y, Yamauchi K, Piao J, Yao T, Honda H, Nakabeppu Y, Tsuzuki T
  • 雑誌名: Int J Biol Sci 巻: 10 ページ: 940-947
  • DOI: 10.7150/ijbs.9241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fosb gene products contribute to excitotoxic microglial activation by regulating the expression of complement C5a receptors in microglia (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomaru H, Sakumi K, Katogi A, Ohnishi YN, Kajitani K, Tsuchimoto D, Nestler EJ, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Glia 巻: 62 ページ: 1284-1298
  • DOI: 10.1002/glia.22680
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential expression of APE1 and APE2 in germinal centers promotes error-prone repair and A:T mutations during somatic hypermutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Stavnezer J, Linehan EK, Thompson MR, Habboub G, Ucher AJ, Kadungure T, Tsuchimoto D, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111 ページ: 9217-9222
  • DOI: 10.1073/pnas.1405590111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 2 regulates the expansion of germinal centers by protecting against activation-induced cytidine deaminase-independent DNA damage in B cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Guikema JE, Linehan EK, Esa N, Tsuchimoto D, Nakabeppu Y, Woodland RT, Schrader CE
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 193 ページ: 931-939
  • DOI: 0.4049/jimmunol.1400002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular Levels of 8-Oxoguanine in either DNA or the Nucleotide Pool Play Pivotal Roles in Carcinogenesis and Survival of Cancer Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 15 ページ: 12543-12557
  • DOI: 10.3390/ijms150712543
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulation of MET in hippocampal neurons of Alzheimer's disease brains (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki H, Honda H, Suzuki SO, Hokama M, Kiyohara Y, Nakabeppu Y, Iwaki T
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 ページ: 284-290
  • DOI: 10.1111/neup.12095
  • 査読あり
• [雑誌論文] DIF-1 inhibits tumor growth in vivo reducing phosphorylation of GSK-3beta and expressions of cyclin D1 and TCF7L2 in cancer model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Yanaga F, Yoshihara T, Jingushi K, Igawa K, Tomooka K, Watanabe Y, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, Sasaguri T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 89 ページ: 340-348
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2014.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-oxoguanine causes spontaneous de novo germline mutations in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Sakumi K, Fukumura R, Furuichi M, Iwasaki Y, Hokama M, Ikemura T, Tsuzuki T, Gondo Y, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 4689
  • DOI: 10.1038/srep04689
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脳内酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 14 ページ: 200-201
• [学会発表] Interspecies comparative gene expression profiling revealed impaired insulin production and insulin signaling accompanied by mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease brains: The Hisayama Study (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugako Oka, Julio Leon, Nona Abolhassani, Masaaki Hokama, Toru Iwaki, Yutaka Kiyohara, Dongchon Kang, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第88回薬理学会年会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired insulin production/signaling accompanied by mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Alzheimer's disease brains (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugako Oka, Julio Leon, Masaaki Hokama, Toru Iwaki, Yutaka Kiyohara, Dongchon Kang, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: Progress 100: Kyushu-U and Stanford-U Joint Research and Education Program: First Symposium: From Genes to Human Diseases
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-03-16 – 2015-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired insulin production and insulin signaling accompanied by mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease brains: The Hisayama Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Nakabeppu, Sugako Oka, Julio Leon, Nona Abolhassani, Masaaki Hokama, Toru Iwaki, Yutaka Kiyohara, Dongchon Kang
  • 学会等名: 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク・冬のシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Expression of human mitochondrial transcriptional factor A (hTFAM) improves cognitive function in Alzheimer’s disease model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡素雅子, Julio Leon, 加藤木敦央, 作見邦彦, 井手友美, 康東天, 中別府雄作
  • 学会等名: 第14回日本ミトコンドリア学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] Fosb遺伝子産物はマクロファージにおける補体C5a受容体遺伝子，C5ar1とC5ar2の発現を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 森岡紀子, 能丸寛子, 作見邦彦, 土本大介, 中別府雄作
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Analysis of FosbF/F mice expressing only FOSB and vFOSB. (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsuhisa Katogi, Hiroko Nomaru, Yoshinori N. Ohnishi, Kunihiko Sakumi, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Expression of human mitochondrial transcriptional factor A (hTFAM) improves cognitive function in Alzheimer’s disease model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡素雅子, Julio Leon, 加藤木敦央, Erika Castillo, Nona Abolhassani, 作見邦彦, 井手友美, 康東天, 中別府雄作
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 放射線照射によって生成される損傷プリンヌクレオシドの同定と定量 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋本頼子, Nona Abolhassani, Erika Castillo, 岡素雅子, 土本大介, 作見邦彦, 中別府雄作
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] デオキシイノシン三リン酸の蓄積はミスマッチ修復タンパク質MLH1に依存した細胞周期の遅延をもたらす (2014)
  • 著者名/発表者名: 土本大介, 米嶋康臣, Nona Abolhassani, 猪山輝昭, 作見邦彦, 塩見尚子, 森雅彦, 塩見忠博, 野田哲生, 中別府雄作
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Characterization of transcript variants expressed in Alzheimer’s disease brains with human transcriptome array and deep RNA sequencing analyses: The Hisayama Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Nona Abolhassani, Masasaki Hokama, Toru Iwaki, Yutaka Kiyohara, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ほ乳動物ゲノムにおける8-オキソグアニンの修復プロセッシングと細胞運命 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡素雅子, 盛子敬, 作見邦彦, 中別府雄作
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 8-oxoguanine に起因するde novo germline mutation の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 作見邦彦, 大野みずき, 福村龍太郎, 権藤洋一, 岩﨑裕貴, 池村淑道, 續輝久, 中別府雄作
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Indoxyl sulfate, a potential uremic neurotoxin, causes accumulation of 8-oxoguanine in mitochondrial DNA in differentiated SH-SY5Y cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoki Haruyama, Kumiko Torisu, Ki-ichiro Fujisaki, Kazuhiko Tsuruya, Takanari Kitazono, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: The American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, U.S.A
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-21
• [学会発表] Control mechanisms of genetic diversity and programed cell death induced by 8-oxoguanine in mammals (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Nakabeppu, Mizuki Ohno, Sugako Oka, Zijing Sheng, Kunihiko Sakumi
  • 学会等名: 9th ３R (Replication, Repair, recombination) symposium
  • 発表場所: 御殿場
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] The human NEI endonuclease VIII-like 3 (NEIL3) is a novel gene associated with the development of auto-antibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: Michel J. Massaad, Daisuke Tsuchimoto, Janet Chou, Toshiro Ohsumi, Jia Zhou, Haifa Jabara, Jennifer Kane, Klaus Schmitz, Markianos Kyriacos, Kumiko Torisu, Yusaku Nakabeppu, Peter Kang, Eliane Choueiry, Andre Megarbane, Masayuki Mizui, George Tsokos, Waleed El-Herz, Luigi Notarangelo, Susan Wallace, Raif S. Geha
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiency
  • 発表場所: Prague，Czech Republic
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] MUTYH-dependent programed cell death induced by 8-oxoguanine accumulated in cellular DNAs and its implication in tumorigenesis and neruodegeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Nakabeppu, Sugako Oka, Zijing Sheng, Kunihiko Sakumi
  • 学会等名: 5th US-Japan DNA Repair Meeting
  • 発表場所: 鳴門
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病脳における遺伝子発現の変化と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 学会等名: 基盤研究(S)公開シンポジウム・環境親電子物質のレドックス制御
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-10-27 – 2014-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病脳における糖尿病関連遺伝子の発現異常とその意義：久山町研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 外間正朗, 岡素雅子, Julio Leon, 二宮利治, 本田裕之, 佐々木健介, 岩城徹, 小原知之, 清原裕, 中別府雄作
  • 学会等名: 56回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] DNA酸化損傷修復欠損マウスの継代実験で捉えられた遺伝現象 (2014)
  • 著者名/発表者名: 作見邦彦, 大野みずき, 福村龍太郎, 権藤洋一, 岩﨑裕貴, 池村淑道, 續輝久, 中別府雄作
  • 学会等名: 日本遺伝学会第86回大会
  • 発表場所: 長浜
  • 年月日: 2014-09-17 – 2014-09-19
• [学会発表] MUTYHによって開始される塩基除去修復に依存した２つの独立したプログラム細胞死の経路 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡素雅子, 盛子敬, 中別府雄作
  • 学会等名: 日本遺伝学会第86回大会
  • 発表場所: 長浜
  • 年月日: 2014-09-17 – 2014-09-19
• [学会発表] Analysis of Fosb(F/F) mice expressing only FOSB and vFOSB but not ΔFOSB and Δ2ΔFOSB (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsuhisa Katogi, Hiroko Nomaru, Yoshinoro Ohnishi, Kunihiko Sakumi, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Mechanism by which 8-oxoguanine causes dopaminergic neurodegeneration in aged mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Zijing, Sheng, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Fosb gene products contribute to excitotoxic microglial activation by regulating the expression of complement C5a receptors in microglia (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nomaru, Kunihiko Sakumi, Atsuhisa Katogi, Daisuke Tsuchimoto, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 神経変性疾患と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 学会等名: 26th Japanese Science Seminar in Baltimore
  • 発表場所: Baltimore, MD, U. S. A.
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of human mitochondrial transcriptional factor A (hTFAM) improves cognitive function in Alzheimer’s disease model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Nakabeppu, Sugako Oka, Dongchon Kang
  • 学会等名: The 3rd International Conference and Exhibition on Neurology & Therapeutics
  • 発表場所: Philadelphia, PA，U. S. A.
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of human mitochondrial transcriptional factor A (hTFAM) improves cognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡素雅子, 康東天, 中別府雄作
  • 学会等名: 変異機構研究会 第27回夏の学校
  • 発表場所: 小牧
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-22
  • 招待講演
• [学会発表] Protective effect of new medical gas against parkinson’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Mami Noda, Akio Matsumoto, Megumi Yamafuji, Taikai Inoue, Tomoko Tachibana, Haruyuki Nakaya, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: International Congress on Neurosciences in Krasnoyarsk
  • 発表場所: Krasnoyarsk，Russia
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of human mitochondrial transcriptional factor A (hTFAM) improves cognitive function in Alzheimer’s disease model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugako Oka, Julio Leon, Atsuhisa Katogi, Kunihiko Sakumi, Tomomi Ide, Dongchon Kang, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: International Meeting on Mitochondrial Pathology
  • 発表場所: Tampere，Finland
  • 年月日: 2014-06-15 – 2014-06-19
• [学会発表] アルツハイマー病脳における糖尿病関連遺伝子の発現異常：久山町研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 学会等名: 第46回城南神経懇話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-12
  • 招待講演
• [図書] Ganglion Cells: Morphology, Functional Development and Role in Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Sango K, Niimi N, Tsukamoto M, Utsunomiya K, Sakumi K, Nakabeppu Y, Kadoya T, Horie H
  • 総ページ数: 158
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc
• [図書] 酸化ストレスの医学 改訂第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中別府 雄作
  • 総ページ数: 456
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 図説 分子病態学 ５版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中別府 雄作
  • 総ページ数: 408
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所・脳機能制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/nfg/index.html