研究課題
本年度に以下の主たる成果を得た「GnIH生殖抑制作用の分子機構の解析」:GnIHは生殖腺刺激ホルモン産生細胞においてcAMP合成を低下させ、ERKのリン酸化を阻害して生殖腺刺激ホルモンの合成を抑制することを明らかにした。GnIHはGnRHニューロンにおいてcAMP合成を低下させてGnRHの合成を抑制することを明らかにした。「GnIH発現の分子制御機構の解析」:メラトニンとグルココルチコイドがGnIHの発現を高め、生殖制御鍵遺伝子DIO2が合成する活性型甲状腺ホルモンがGnIHの発現を低下させることを明らかにした。「生殖腺におけるGnIHの局所作用機構の解析」:GnIHは卵巣の顆粒膜細胞においてcAMP合成を低下させてプロゲステロン合成を減少させるというGnIHの新しい生殖抑制作用機構を発見した。「GnIHによる生殖行動の発現制御機構の解析」:GnIHは脳内のエストロゲン合成を変動させて生殖行動を制御するという新しい脳内分子制御機構を発見した「GnIH遺伝子のノックダウンによるGnIH生理作用の解析」:GnIH遺伝子のノックダウンにより、GnIHの生殖抑制作用を証明した。さらに、GnIHは動物の覚醒を抑えるという新しい生理作用を発見した。「GnIHによるヒト生殖機能異常の分子機構の解析」:生殖機能異常症患者のDNA検体を集積し、次世代シーケンサーによりGnIH遺伝子とGnIH受容体遺伝子の変異解析を進めた。「動物界におけるGnIHとGnIH受容体の起源と分子進化の解析」:GnIHとGnIH受容体は全ての脊椎動物に加えて無脊椎動物である原索動物(ナメクジウオ)にも存在することを明らかにし、動物界におけるGnIHとGnIH受容体の起源と分子進化に重要な知見を得た。本年度の研究より、「生殖制御における新規脳内分子機構」に関する重要な新知見が数多く得られた。
1: 当初の計画以上に進展している
事前の十分な準備と適切な研究計画により、当初の目的を超える研究の進展があり、GnIH生殖抑制作用の分子機構、GnIH発現の分子制御機構、生殖腺におけるGnIHの局所作用機構、GnIHによる生殖行動の発現制御機構などに重要な新知見が数多く得られた。また、GnIH遺伝子のノックダウンによりGnIHの生理作用が証明された。さらに、GnIH とGnIH受容体は全ての脊椎動物に加えて無脊椎動物である原索動物にも存在することが明らかとなり、動物界におけるGnIHとGnIH受容体の起源と分子進化に重要な知見が得られた。このように、予想以上の研究進展により、古典的な理解とは遥かにかけ離れた「生殖制御における新規脳内分子機構」の理解が進展した。
今後の研究では、GnIH生殖抑制作用の分子機構、GnIH発現の分子制御機構、生殖腺におけるGnIHの局所作用機構、GnIHによる生殖行動の発現制御機構などを継続して解析する。また、GnIH遺伝子のノックアウトマウスを作製したので、本格的にGnIH作用の生理的意義とGnIHの新しい生理作用を解析する。生殖機能異常症患者のDNA検体が集積したので、次世代シーケンサーを用いて本格的にGnIH遺伝子とGnIH受容体遺伝子の変異解析を行う。GnIHとGnIH受容体の起源は原索動物に遡ることを明らかにしたので、他の無脊椎動物からGnIHとGnIH受容体を同定し、遺伝子のシンテニー解析を行う。全ての研究準備を終えており、今後の研究推進に問題は無い。予想を上回る研究の成果が見込まれる。
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