研究課題
基盤研究(S)
本研究課題ではα-Klotho、β-Klotho、FGF19 subfamily等、関連分子間の特異的認識機構を解明し、これらの分子の分子機能、生理機能解明の分子基盤とすることを目的としており,以下の結果が得られた。課題1 : FGF23の糖鎖結合配列にアミノ酸変異を導入し、α-Klothoとの複合体形成に寄与する糖鎖を同定し,該当する糖鎖配列を質量分析により構造決定した。一方、α-Klotho/FGF23/FGFR1複合体の構造を原子力間顕微鏡で観察し、シグナル伝達複合体の構造を提案した。課題2 : FGF21を肝臓で高発現するマウスを作成し、FGF21が集積する臓器を調べ、顕著に集積する臓器を発見し、シグナルの行き先を解析する重要な手がかりを得た。課題3 : α-Klothoは上皮小体、腎遠位尿細管、脈絡叢においてNa+, K+ATPaseと結合しており、その細胞表面へのリクルートの制御を介して腎臓でのCa^<2+>の再吸収、脈絡叢を介した脳脊髄液へのCa^<2+>の輸送、上皮小体でのPTHの分泌などの重要な機能を担っている。α-Klothoと複合体を形成するNa+, K+ATPaseは電気泳動上の挙動が異なっており、その理由について解析を進めているが,結論には至っていない。課題4 : β-Klothoも発現細胞(肝臓、脂肪組織、すい臓)において重要な分子と複合体を形成して脂質代謝、コレステロール代謝の制御を担っていると推定され、Na+, K+ATPase、アミノ酸トランスポーター、ミトコンドリアのエネルギー代謝関連因子が結合因子の候補である。分化誘導した脂肪細胞(3T3L1細胞)、野生型、β-Klothoノックアウト由来の初代培養脂肪細胞、及びマウス個体を用いアミノ酸、インスリン、脂肪酸、胆汁酸などの投与、高脂肪食摂取、絶食などが、これらの結合分子の機能に与える影響を調べた。また,FGF19が膵臓からの膵液分泌の制御に関与する事を見いだしたので,その詳細を検討している。
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巻: (印刷中)
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