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2011 年度 実績報告書

クロトーファミリーの分子機能解明を基盤とした代謝の臓器相関に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 22229003
研究機関公益財団法人先端医療振興財団

研究代表者

鍋島 陽一  公益財団法人先端医療振興財団, 先端医療センター, センター長 (60108024)

キーワードクロトー / FGF19 subfamily / 恒常性 / 生活習慣病 / 代謝制御
研究概要

本研究課題ではα-Klotho、β-Klotho、FGF19 subfamily等、関連分子間の特異的認識機構を解明し、これらの分子の分子機能、生理機能解明の分子基盤とすることを目的としており,以下の結果が得られた。
課題1:FGF23とα-Klothoとの複合体形成に寄与する糖鎖を同定し,該当する糖鎖構造決定した。一方、また、糖鎖がa-klothoの構造変換を誘導し、安定な結合をもたらす事を解明した。
課題2:FGF21が膵臓に集積する事を発見し、結合タンパクを同定した。
課題3:α-Klothoは上皮小体、腎遠位尿細管、脈絡叢においてNa+, K+ATPaseと結合しているが、α-KlothoはNa+, K+ATPase Complexのなかでも糖鎖末端にグルクロン酸が付加されたタイプののβ-subunitと選択的に結合している事を確認した。
課題4:β-Klothoも発現細胞(肝臓、脂肪組織、すい臓)においてNa+, K+ATPase、アミノ酸トランスポーターと結合している。分化誘導した脂肪細胞(3T3L1細胞)を用いて解析した結果、非必須アミノ酸を添加によりNa+, K+ATPase活性が上昇する事を見いだした。
課題5:α-Klotho、β-Klotho結合タンパクを網羅的に解析し、これらの結合タンパクにはHNK-1抗体が結合するグルクロン酸修飾された糖鎖を含まれていることを見いだした。
課題6:α-Klotho変異マウスでは、ビタミンDの過剰合成、高リン、高カルシウム血症の下流でタンパク分解が亢進しており、その阻害剤を投与する事によりα-Klotho変異マウスで観察される動脈の石灰化、肺気腫、皮膚の老人性萎縮等の発症が抑えられる事を見いだした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

FGF23とα-Klothoの複合体形成に関する結論を出し、induced-fit modelの提出にいたった。一方、α-KlothoとNa+,K+ATPase β-subunitが選択的に結合する機構についても基本的な理解に到達した。また、β-KlothoによるNa+,K+ATPaseの機能制御機構の一端が明らかとなった。更にα-Klotho変異マウスで観察される動脈の石灰化、肺気腫、皮膚の老人性萎縮等の発症を抑える化合物を同定した。よって、研究は十分に進展しており、おおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

α-Klotho、β-Klotho複合体形成の分子機構を解析するために結晶構造解析を進める。
β-KlothoがNa+,K+ATPaseの制御に関わる生理的意義の解明を進める。
FGF21結合分子の生理的意義の解明、結合の分子機構の解明を進める。
α-Klotho変異マウスで観察される動脈の石灰化、肺気腫、皮膚の老人性萎縮等の発症を抑える化合物の最適化を進め、医薬品としての開発を促進する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Serum soluble alpha-Klotho in hemodialysis patients2012

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama K.,Imura A., Ohkido I., Maruyama Y., Yamazaki Y, Hasegawa H., Urae J., Sekino H., Nabeshima Y., Hosoya T.
    • 雑誌名

      Clinical Nephrology

      巻: 77 ページ: 347-351

    • DOI

      PMID:22551879

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decreased renal α-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion.2012

    • 著者名/発表者名
      Asai O, Nakatani K, Tanaka T, Sakan H, Imura A, Yoshimoto S, Samejima K, Yamaguchi Y, Matsui M, Akai Y, Konishi N, Iwano M, Nabeshima Y, Saito Y.
    • 雑誌名

      Kidney Int.

      巻: 61 ページ: 539-547

    • DOI

      PMID:22217880

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Circulating lavels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood.2011

    • 著者名/発表者名
      Ohata Y., Arahori H., Namba N., Kitaoka T., Hirai H., Wada H., Nakayama M., Michigami T., Imura A., Nabeshima Y., Yamazaki Y., Ozono K.
    • 雑誌名

      J. Clin. Endocri. Metab.

      巻: 96 ページ: 943-947

    • DOI

      PMID21411554

    • 査読あり
  • [学会発表] Different profiles of acute PTH secretion; A comparison between alpha-Klotho and FGF23 knockout mice2011

    • 著者名/発表者名
      Imura A. Nabeshima Y.
    • 学会等名
      Endo2011 The endocrine society's 93rd annual meeting and EXPO
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      20110606-20110610
  • [学会発表] A glucuronized steroid is usefur for cure of FGF23- and alpha-Klotho dependent rickets.2011

    • 著者名/発表者名
      Maeda R, Imura A, Nabeshima Y.
    • 学会等名
      Endo2011 The endocrine society's 93rd annual meeting and EXPO
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      20110606-20110610
  • [学会発表] α-Klotho regulates FGF23 activity via binding to O-linked glucuronide moiety2011

    • 著者名/発表者名
      Nabeshima Y.
    • 学会等名
      Asian-Aging 2011 Japan-Korea joint conference on aging and neurodegeneration
    • 発表場所
      NAGASAKI
    • 年月日
      2011-11-21
  • [学会発表] α-Klotho regulates FGF23 activity via binding to O-linked glucuronide moiety2011

    • 著者名/発表者名
      Nabeshima Y.
    • 学会等名
      The 5^<th> international workshop on cell regulations in division and arrest
    • 発表場所
      OIST, Okinawa
    • 年月日
      2011-10-25
  • [学会発表] α-Klothoの分子機能-分子間認識、シグナル伝達制御における糖鎖の意義-2011

    • 著者名/発表者名
      鍋島陽一
    • 学会等名
      分子生物学会春のシンポジウム
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2011-05-26
  • [学会発表] Klotho in Health and Diseases2011

    • 著者名/発表者名
      Nabeshima Y
    • 学会等名
      加齢研70周年記念シンポジウム
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2011-05-09
  • [学会発表] Klotho family による生体恒常性の制御2011

    • 著者名/発表者名
      鍋島陽一
    • 学会等名
      日本内分泌学会 教育講演
    • 発表場所
      神戸(教育講演)
    • 年月日
      2011-04-23

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公開日: 2014-07-16  

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