エピゲノム変化による肥満・インスリン抵抗性の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22229009
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
• 研究分担者: 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: メタボリックシンドローム / エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / 脂肪細胞分化

研究実績の概要

ヒストンH3の9番目のリジンにトリメチル化を行う酵素SETDB1がどのようにして脂肪細胞の分化を制御するかの解析を行った。高感度な特異性の高いモノクロナール抗体を作製し、ChIP Seqなどのエピゲノム技術を樹立し、以下のことを明らかにした。SETDB1はメチル化DNA結合タンパク質であるMBD1およびMCAF1と複合体を形成し、脂肪細胞分化のマスターレギュレーター遺伝子であるPPARγおよびC/EBPα遺伝子上に局在し、ここでH3K9トリメチル修飾を行いこの領域の転写が開始されないように抑制する。一方、これらの遺伝子は活性化ヒストン修飾であるH3K4のトリメチル化が転写開始点上流でされていて、この転写開始点を挟んで下流のH3K9と拮抗するかたちでビバレントクロマチンを形成することが示された。分化刺激でSETDB1が減少すると最終的にH3K9抑制が外れ活性化することを明らかにした（Mol Cell (2015) 60, 584）。
また、ヒストンH3のジメチルリジンの脱メチル化酵素JMJD1Aに関する研究では、関連刺激を感知するリン酸化JMJD1A-SWI/SNFクロマチンリモデラー-PPARγタンパク質複合体を同定した。寒冷刺激によりJMJD1Aがリン酸化されると、PPARγを活性化して熱産生を誘導し、肥満を抑制するメカニズムを解明した（Nat Commun(2015) 6, 7052）。さらにこれらの成果をNature Reviews Molecular Cell Biology (2016, in press)でレビューをした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The KDM3A-KLF2-IRF4 axis maintains myeloma cell survival (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohguchi H, Hideshima T, Bhasin MK, Gorgun GT, Santo L, Cea M, Mimura N, Suzuki R, Tai Y-T, Carrasco RD, Raje N, Richardson PG, Harigae H, Sanda T, Sakai J, Anderson KC
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 ページ: 10258
  • DOI: 10.1038/ncomms10258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Iwasaki S, Matsumura Y, Kawamura T, Tanaka T, Abe Y, Yamasaki A, Tsurutani Y, Yoshida A, Chikaoka Y, Nakamura K, Magoori K, Nakaki R, Osborne TF, Fukami K, Aburatani H, Kodama T, Sakai J
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 ページ: 4163-4177
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.626929
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Rozqie R, Matsumura Y, Kawamura T, Nakaki R, Tsurutani Y, Tanimura-Inagaki K, Shiono A, Magoori K, Nakamura K, Ogi S, Kajimura S, Kimura H, Tanaka T, Fukami K, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Inagaki T, Sakai J.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 7052
  • DOI: 10.1038/ncomms8052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptome Analysis of K-877 (a Novel Selective PPARα Modulator (SPPARMα))-Regulated Genes in Primary Human Hepatocytes and the Mouse Liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Raza-Iqbal S, Tanaka T, Anai M, Inagaki T, Matsumura Y, Ikeda K, Taguchi A, Gonzalez FJ, Sakai J, Kodama T.
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 22 ページ: 754-772
  • DOI: 10.5551/jat.28720
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of the subcellular localization of the human histone methyltransferase SETDB1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tachibana K, Gotoh E, Kawamata N, Ishimoto K, Uchihara Y, Iwanari H, Sugiyama A, Kawamura T, Mochizuki Y, Tanaka T, Sakai J, Hamakubo T, Kodama T, Doi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 465 ページ: 725-731
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.065
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H3K4/H3K9me3 Bivalent Chromatin Domains Targeted by Lineage-Specific DNA Methylation Pauses Adipocyte Differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Y, Nakaki R, Inagaki T, Yoshida A, Kano Y, Kimura H, Tanaka T, Tsutsumi S, Nakao M, Doi T, Fukami K, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 60 ページ: 584-596
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PPARβ/δactivation of CD300a controls intestinal immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Tahara-Hanaoka S, Mabekura T, Ikeda K, Jiang S, Tsutsumi S, Inagaki T, Magoori T, Higurashi H, Takahashi H, Tachibana K, Tsurutani Y, Raza S, Anai M , Minami T, Wada Y, Yokote K, Doi T, Hamakubo T, Auwerx J, Gonzalez J, Nakajima A, Aburatani H, Naito H, Shibuya A, Kodama T, Sakai J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 ページ: 5412
  • DOI: http://www.nature.com/articles/srep05412
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct Evidence for Pitavastatin Induced Chromatin Structure Change in the KLF4 Gene in Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maejima T, Tanaka T, Minami T, Hamakubo T, Ihara S, Sakai J, Nozaki N, Aburatani H, Ruan X, Tanabe H, Ruan Y, Endo A, Kodama T, Wada Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e96005
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] H3K4/H3K9me3 Bivalent Chromatin Domains Targeted by Lineage-Specific DNA Methylation Pauses Adipogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Matsumura, Ryo Nakaki, Takeshi Inagaki, Ayano Yoshida, Yuka Kano, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka, Shuichi Tsutsumi, Mitsuyoshi Nakao, Takefumi Doi, Kiyoko Fukami, Timothy F. Osborne, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, and Juro Sakai
  • 学会等名: The Keystone Symposia -Chromatin and Epigenetics
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 2016-03-01
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic regulation of Adipocyte differentiation by isocitrate dehydrogenease and Jmjc histone (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎, Eko F.Ariyant, 曽我朋義, 稲垣毅, 松村欣宏
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞系譜特異的DNAメチル化により形成されるH3K4/H3K9me3クロマチンドメインは脂肪細胞分化を停止させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村欣宏, 吉田文乃, 仲木竜, 鹿野優佳, 稲垣毅, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] SETDY Regulates C/EBP alpha Transcription during Adipogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 馬郡健太, 山﨑あゆむ, 大木翔太郎, 松村欣宏, 稲垣毅, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Metabolic Regulation of Histone Demethylation and Glycolysis Gene Expression by Isocitrate Dehydrogenase 3 during Adipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eko Fuji Ariyanto, Yoshihiro Matsumura, Tomoyoshi Soga, Takeshi Inagaki and Juro Sakai
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素SETDB1のユビキチン化修飾 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鹿野優佳, 松村欣宏, 吉田文乃, 柳茂, 稲垣毅, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Functional Analysis of the Transcriptional Regulation by Enhancers of the Thermogenesis Related Genes (2015)
  • 著者名/発表者名: 小山一貴, 阿部陽平, 松村欣宏, 稲垣毅, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] JMJD1A is a Mediator of Long-Range Genomic Interactions to Regulate Metabolic Gene Expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inagaki, Yohei Abe, Royhan Rozqie, Yoshihiro Matsumura, Takeshi Kawamura, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference;Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Higher-order Chromatin Structure during Thermogenesis in Brown Adipocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inagaki, Yohei Abe, Royhan Rozqie, Yoshihiro Matsumura, Shingo Kajimura, Juro Sakai
  • 学会等名: The 46th NIPS International Symposium
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2015-10-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PKA dependent phospho-switch on JMJD1A regulates higher-order chromatin dynamics via SWI/SNF and PPARγ association for thermogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yohei Abe, Royhan Rozqie, Yoshihiro Matsumura, Takeshi Kawamura, Ryo Nakaki, Shotaro Ogi, Toshiya Tanaka, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Takeshi Inagaki, Juro Sakai
  • 学会等名: EMBO Conference on Nuclear Receptors
  • 発表場所: Ajaccio, Corsica, France
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] JMJD1A Regulates Metabolic Gene Expression by Mediating Long-Range Genomic Interactions in Response to β-Adrenergic Stimulation under Cold Environment (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, T., Abe, Y., Rozqie, R., Matsumura, Y., Kawamura, T., Nakaki, R., Kodama, T., Aburatani, H., Sakai, J.
  • 学会等名: THE 40th NAITO CONFERENCE ON Epigenetics-From Histone Code to Therapeutic Strategy
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] Lineage-specific gene-body DNA methylation and non-canonical H3K4/H3K9me3 bivalent chromatin domains maintain adipocyte lineage (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Matsumura, Ayano Yoshida, Ryo Nakaki, Kenichi Wakabayashi, Takeshi Inagaki, Kiyoko Fukami, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • 学会等名: The 40th Naito Conference, Epigenetics
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2015-09-15 – 2015-09-18
• [学会発表] β-Adrenergic induced phosphorylation of JMJD1A drives energy expenditure via SWI/SNF chromatin remodeler in Brown Adipocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai, J.
  • 学会等名: The 47th Annual Scientific Meeting of the Japan Atherosclerosis Society
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] アディポバイオロジーを制御するヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの修飾シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣毅, 阿部陽平, Rozqie Royhan, 松村欣宏, 梶村真吾, 児玉龍彦, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] A Role of Isocitrate Dehydrogenase 3 in Regulation of Epigenome and Transcription during Adipogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai, Yoshihiro Matsumura, Ariyanto Fuji Eko, Takeshi Inagaki
  • 学会等名: 12th Asian Congress of Nutrirtion
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 核内受容体PPARγとシグナル感知脱メチル化酵素によるエネルギー代謝制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎
  • 学会等名: 第88回内分泌学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞における新規エピゲノム制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣毅, 阿部陽平, Rozqie Royhan, 松村欣宏, 川村猛, 仲木竜, 鶴谷悠也, 谷村恭子, 田中十志也, 児玉龍彦, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第52回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] Lineage-specific gene-body DNA methylation recruits SETDB1 to form non-canonical bivalent chromatin domains that inhibit Cebpa and Pparg expressions and adipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Matsumura, Ayano Yoshida, Ryo Nakaki, Ken-ichi Wakabayashi, Takeshi Inagaki, Kiyoko Fukami, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • 学会等名: DEUEL Conference on Lipids
  • 発表場所: Monterey, CA, USA
  • 年月日: 2015-03-04
  • 国際学会
• [学会発表] PKA dependent phospho-switch on JMJD1A regulates higher-order chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yohei Abe, Royhan Rozqie, Yoshihiro Matsumura, Takeshi Kawamura, Ryo Nakaki, Yuya Tsurutani, Kyoko Tanimura-Inagaki, Akira Shiono, Kenta Magoori, Kanako Nakamura, Shingo Kajimura, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka, Kiyoko Fukami, Timothy F. Osborne, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Takeshi Inagaki, Juro Sakai
  • 学会等名: DEUEL Conference on Lipids
  • 発表場所: Monterey, CA, USA
  • 年月日: 2015-03-04
  • 国際学会
• [学会発表] FBXL10/KDM2B Regulates 3T3-L1 Adipogenesis via PRC1-dependent Transcriptional Repression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inagaki, Satoshi Iwasaki, Yoshihiro Matsumura, Yohei Abe, Timothy F. Osborne, Hiroyuki Aburatani, and Juro Sakai
  • 学会等名: DEUEL Conference on lipids
  • 発表場所: Monterey, CA, USA
  • 年月日: 2015-03-04
  • 国際学会
• [学会発表] PKA-dependent Association of Histone Demethylase JMJD1A with SWI/SNF and PPARγ Alters Chromatin Dynamics and Thermogenesis in Brown Adipocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2014-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Isocitrate Dehydrogenase 3 in Regulation of Epigenome and Transcription during Adipogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariyanto, E.F., Matsumura, Y. Soga, T., Inagaki, T., Sakai, J.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] SETDB1は新規のクロマチンドメインを形成することでCebpαの転写と脂肪細胞分化を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 松村欣宏, 吉田文乃, 仲木竜, 鹿野優佳, 若林賢一, 稲垣毅, 深見希代子, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素SETDB1のユビキチン化修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鹿野優佳, 松村欣宏, 吉田文乃, 稲垣毅, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] JMJD1A のリン酸化スイッチは SWI/SNF および PPARg と複合体を形成しクロマチンの高次構造を変化させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部 陽平, Royhan Rozqie, 松村 欣宏, 川村 猛, 仲木 竜, 鶴谷 悠也, 稲垣 (谷村) 恭子, 塩野 陽, 馬郡 健太, 田中 十志也, 児玉 龍彦, 油谷 浩幸, 稲垣 毅, 酒井 寿郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] PKA-dependent phosphorylation of JMJD1A drives energy expenditure through higher-order chromatin regulation via SWI/SNF and PPARγ association in brown adipocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: The 87th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic and environmental regulations of JmjC histone demethylases (2014)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: The 14th Annual Meeting of the Protein Science Society of Japan
  • 発表場所: Workpia Yokohama
  • 年月日: 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 交感神経刺激による脂肪燃焼と肥満におけるエピゲノム変化の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡市
  • 年月日: 2014-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] PKA-dependent phosphorylation of JMJD1A drives energy expenditure through Higher-Order Chromatin Regulation via SWI/SNF and PPARγ Association in Brown Adipocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Miyakomesse, Kyoto
  • 年月日: 2014-04-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic and environmental regulations of JmjC histone demethylases (2014)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Miyakomesse, Kyoto
  • 年月日: 2014-04-14
  • 国際学会
• [図書] エピジェネティクスの産業応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html