小胞輸送制御分子プロトルーディンの神経機能における役割の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22240038
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
• キーワード: 神経 / 細胞内輸送 / 低分子Gタンパク質 / シナプス / 高次脳機能

研究概要

プロトルーディンは(Rab結合ドメイン+FYVEドメイン)という構造を有し、これは初期エンドソームの融合に関わる分子EEA1と類似した構造を取る。プロトルーディンのFYVEドメインは構造的に非典型的であり、PI(3)Pにはほとんど結合しないことが判明した。昨年までの研究でプロトルーディンのFYVEドメインは高い特異性を持って硫酸化糖脂質であるスルファチドに結合することを発見したが、さらにその後の解析からPI(5)Pとも結合することを明らかにした。さらにプロトルーディンを発現させた神経細胞株やトランスジェニックマウスを用いたプロテオミクス解析によって、その結合タンパク質を同定した。その中にPI(4,5)P2を脱リン酸化してPI(5)Pを産生する酵素であるTM55bが含まれていることが判明した。この結合はバリデーションスタディにおいても検出され、高い特異性を有していることが示された。さらにLong-term potentiation (LTP)シグナル依存的に働くPKCにより、protrudinによるPI(5)P制御作用が増強されることがわかった。その際、FYVEドメインの樹状突起スパインへの局在が強くなることを見いだした。これらのことからプロトルーディンはPI(5)Pとの関わりがあることが推定された。一方、上記プロテオミクス解析によってプロトルーディンはキネシン様モーター分子KIF5とも結合することがわかった。プロトルーディンはKIF5ともRab11とも結合し、その両者を仲立ちするアダプター分子であることが推測された。つまりプロトルーディンはKIF5のカーゴを連結するアダプターとして機能することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

プロトルーディンが構成する大型の複合体の全貌がほぼ明らかになり、その機能解明が順調に進んでいる。特にスルファチドだけでなく、PI(5)Pとの結合がほぼ確定的になったのは大きな進歩であり、より一層の機能解明が待たれる。

今後の研究の推進方策

研究は順調に推移してきており、特段研究計画の変更あるいは問題点等はない。今後も研究計画に沿って着実に研究を遂行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The Skp2-SCF E3 ligase regulates Akt ubiquitination, glycolysis, Herceptin sensitivity and tumorigenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Chan CH.,Li CF., Yang WL., Gao Y., Lee SW., Feng Z., Huang HY., Tsai KKC., Flores LG., Shao Y., Hazle JD., Yu D., Wei W., Sarbassov D., Hung MC., Nakayama KL., Lin HK.
  • 雑誌名: Cell 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] p57 is required for quiescence and maintenance of adult hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, A., Takeishi, S., Kanie, T., Susaki, E., Onoyama, I., Tateishi, Y., Nakayama, K., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 ページ: 262-271
• [雑誌論文] The FBXL5-IRP2 axis is integral to control of iron metabolism in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Moroishi T., Nishiyama M., Takeda Y., Iwai K., Nakayama KI.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 14 ページ: 339-351
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.07.011[doi]
  • 査読あり
• [学会発表] Road to absolute quantification of all human proteins by large-scale targeted proteomics (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一、松本雅記
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-14
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html