がんに対する免疫賦活化抗体療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22240089
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30182306)
• キーワード: Fn14 / IL-13Rα2 / αVβ3インテグリン / ErbB-2 / 4-1BB / PD-1 / TIM-3 / MFG-E8

研究概要

(1)TWEAKの受容体であるFn14が種々のヒトがん細胞に高発現していることを見出した。さらに、ヒト及びマウスFn14に対する抗体(ITEM-4)にゲロニン毒素を結合し、ヒト膀胱がんT-24を移植したヌードマウスにおいて毒性無く強い抗腫瘍効果を認めた。(2)ヒト中皮腫や肺がんにおいて、DNA脱メチル化剤(5-aza-dC)によってIL-13Rαn2の発現が増強され、抗IL-13Rα2抗体の抗腫瘍効果が高まることを見出した。(3)抗がん剤耐性のがん細胞においてはαVβ3インテグリンの発現が亢進しており、αVに対する阻害抗体が抗がん剤と相乗的な抗腫瘍効果を示すことを見出した。(4)マウス乳がんモデルにおいて、抗ErbB-2抗体の抗腫瘍効果はIFN-γ産生T細胞依存性であり、4-1BB(CD137)に対するアゴニスト抗体やPD-1に対する阻害抗体によって増強されることを示した。(5)B16メラノーマ担がんマウスにおいて、PD-1に対する阻害抗体がTRP2発現レンチウィルスワクチンの抗腫瘍効果を高めることを示した。(6)B16メラノーマやCT26大腸がんが産生するIL-18はNK細胞のPD-1発現を誘導して転移促進に働き、PD-1に対する阻害抗体によって転移が抑制されることを見出した。(7)WT3肉腫、MC38大腸がん、B16メラノーマ等を移植した担がんマウスにおいて、TIM-3に対する阻害抗体がIFN-γ産生T細胞依存性に抗腫瘍効果を発揮することを見出し、また、CTLA-4やPD-1に対する阻害抗体と相乗的に働くことを示した。さらに、メチルコラントレン誘発肉腫に対してもPD-1やTIM-3に対する阻害抗体が有効であることを示した。(8)MC38大腸がんや3LL肺がんにおいて、腫瘍内マクロファージが産生するMFG-E8が、がん幹細胞の維持と抗がん剤耐性及び樹状細胞の不活化に関わることを見出し、MFG-E8あるいはその受容体であるαVインテグリンに対する阻害抗体が単独あるいは種々の抗がん剤との併用で抗腫瘍効果を発揮することを示した。(9)腫瘍内樹状細胞に高発現するFoxo3はPD-L1を含む種々の免疫抑制分子の発現を増強しており、PD-1阻害抗体によってその免疫抑制が解除されることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

がん細胞を標的とする抗体としては、Fn14やIL-13Rα2に対する抗体の有用性を見出した。免疫系を活性化する抗体としては、HVEMやTIM-1に対するアゴニスト抗体を樹立し、その抗腫瘍効果を検討中である。免疫抑制系を阻害する抗体としては、抗PD-1抗体の広汎な有効性を示すとともに、新たにTIM-3やαVインテグリンに対する抗体の有用性を見出した。また、標準的な抗がん剤とこれらの免疫賦活化抗体の組み合わせの有効性を実証した。

今後の研究の推進方策

抗DR5抗体とアジュバントの複合体作製については、直接的な修飾は抗体活性を損なう可能性があるので、protamineやpoly-arginineあるいはHMGB1といった核酸の担体とproteinGとの融合タンパクをアダプターとする方向で検討している。Fn14に対する抗体(ITEM-4)については、臨床応用に向けて、ヒト型化scFvと毒素の融合タンパクを作製している。新規標的としては、TIM-3やTIM-4に対する阻害抗体の抗腫瘍効果を検討するとともに、BTLA,CD160,B7-H4,CD39等に対する阻害抗体を作製中である。また、標準的な放射線療法と免疫賦活化抗体の組み合わせについても検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] ATM-mediated DNA damage signals mediate immune escape through integrin αVβ3-dependent mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Chiba S, Baghdadi M, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Yoshiyama H, Yagita H, Uede T, Takaoka A
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 ページ: 56-65
  • DOI: DOI:10.1158/0008-5472.CAN-11-2028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aging-associated B7-DC(+) B cells enhance anti-tumor immunity via Th1 and Th17 induction (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomihara K, Shin T, Hurez VJ, Yagita H, Pardoll DM, Zhang B, Curiel TJ, Shin T
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 11 ページ: 128-138
  • DOI: DOI:10.1111/j.1474-9726.2011.00764.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmin inhibitor reduces T-cell lymphoid tumor growth by suppressing matrix metalloproteinase-9-dependent CD11b(+)/F4/80(+) myeloid cell recruitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 332-339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importin β1 protein-mediated nuclear localization of death receptor 5 (DR5) limits DR5/tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced cell death of human tumor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Nakayama M, Nishina T, Nakano H, Koyanagi M, Takeda K, Okumura K, Yagita H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 43383-43393
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.309377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drug responses of cancer stem/initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Chiba S, Yoshiyama H, Masutomi K, Kinoshita I, Dosaka H, Yagita H, Takaoka A, Tahara H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 12425-12430
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1106645108
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-18 induces PD-1-dependent immunosuppression in cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Terme M, Ullrich E, Aymeric L, Meinhardt K, Desbois M, Delahaye NF, Viaud S, Ryffel B, Yagita H, Kaplanski G, Prevost-Blondel A, Kato M, Schultze JL, Tartour E, Kroemer G, Chaput N, Zitvogel L
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 5412-5422
  • DOI: DOI:10.1158/0008-5472.CAN-11-0993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and characterization of a potent immunoconjugate targeting the Fn14 receptor on solid tumor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhou H, Marks JW, Hittelman WN, Yagita H, Cheung LH, Rosenblum MG, Winkles JA
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 10 ページ: 1276-1288
  • DOI: DOI:0.1158/1535-7163.MCT-11-0161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of lentivector immunization and low dose chemotherapy or PD-1/PD-L1 blocking primes self-reactive T cells and induces anti-tumor immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Sierro SR, Donda A, Perret R, Guillaume P, Yagita H, Levy F, Romero P
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 41 ページ: 2217-2228
  • DOI: DOI:10.1002/eji.201041235
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR2-dependent induction of IL-10 and Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells prevents effective anti-tumor immunity induced by Pam2 lipopeptides in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Okada K, Maruyama A, Matsumoto M, Yagita H, Seya T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(4) ページ: e18833
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0018833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti-PD-1 or anti-CD137 mAb therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Stagg J, Loi S, Divisekera U, Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 7142-7147
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1016569108
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXO3 programs tumor-associated DCs to become tolerogenic in human and murine prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Watkins SK, Zhu Z, Riboldi E, Shafer-Weaver KA, Stagliano KE, Sklavos MM, Ambs S, Yagita H, Hurwitz AA
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 1361-1372
  • DOI: DOI:10.1172/JCI44325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-γ-mediated anti-tumor immunity and suppresses established tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ngiow SF, von Scheidt B, Akiba H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 3540-3551
  • DOI: DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modulation enhances the therapeutic effect of anti-IL13Ralpha2 antibody in human mesothelioma xenografts (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi M, Hirai S, Sakuragi N, Yagita H, Hamada H, Kato K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 2819-2829
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-2986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential of the TWEAK/Fn14 pathway in intractable gastrointestinal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoriki R, Akashi S, Sho M, Nomi T, Yamato I, Hotta K, Takayama T, Matsumoto S, Wakatsuki K, Migita K, Yagita H, Nakajima Y
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 2 ページ: 103-108
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22977477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor activities and oil-target toxicities mediated by TRAIL receptor agonist following co-treatment with panobinostat (2011)
  • 著者名/発表者名: Martin BP, et al
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 128 ページ: 2735-2747
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of co-inhibitory signals in spontaneous tolerance of weakly mismatched transplants (2011)
  • 著者名/発表者名: Thangavelu G, et al
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 216 ページ: 918-924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress inducers, but not imatinib, sensitize Philadelphia chromosome-positive leukemia cells to TRAIL-mediated apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, et al
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 35 ページ: 940-949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived endothelial progenitors expressing delta-like 4 (dll4) regulate tumor angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Real C, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(4) ページ: e18323
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018323
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD70 is selectively expressed on Th1 but not Th2 cells and is required for Th1-type immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, et al
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 131 ページ: 1252-1261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of CD30 and OX40 signals prevents autoimmune disease in FoxP3-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Gaspal FM, et al
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 ページ: 1579-1584
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant accumulation of IL-10-producing Gr1+CD11b+ neutrophils in Traf2-/- mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang-Hu Piao
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] TLR2-dependent induction of IL-10 and Foxp3^+CD25^+CD4^+ regulatory T cells prevents effective anti-tumor immunity induced by Pam2 lipopeptides in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] An essential role for cellular FLICE inhibitory protein in the postnatal development and protection of hepatocytes from necrosis and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Xuehua Piao
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Tescalcin contributes to maturation of mucosal-type mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Differential regulation of cell adhesion by Notch ligands (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Murata
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] TIM-4 has two different functions in mouse models of arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Abe
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Blockade of Delta-like 1 suppresses osteoclastogenesis and arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiyoko Sekine
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Notch signal is required for the differentiation of CD4^+CD11c^+ cells in the small intestinal lamina propria (2011)
  • 著者名/発表者名: Chieko Ishifune
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Tumor-associated dendritic cells suppress nucleic acids-mediated innate immune recognition by TIM-3-dependent mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahisa Jinushi
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Tumor-associated dendritic cells suppress nucleic acids-mediated innate immune recognition in a TIM-3-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Chiba
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] ATM-mediated DNA damage signals suppress antitumor immunity by integrin-αVβ3-dependent mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahisa Jinushi
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] APC-derived TIM3 is a novel target for stimulating innate and adaptive antitumor immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Muhammad Baghdadi
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-03