がんのゲノム・エピゲノム解析に基づく個性診断法の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22240090
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
• 研究分担者: 小崎 健一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50270715) ; 井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50568326)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 難治がん / 癌遺伝子 / 癌抑制遺伝子 / ゲノム / エピゲノム / マイクロRNA / DNAメチル化 / 分子標的薬

研究概要

大量オミックス情報を基盤としたがん個別化医療の実現に大きな期待が寄せられている。今回の研究では、がん関連マイクロRNAに着目し、個性診断法開発と治療への応用を視野に、がん抑制性マイクロRNAのハイスループット・スクリーニング系を独自に構築し、これらを用いることで各種がんにおけるがん抑制性マイクロRNAを探索し、口腔がんのmiR-193a、miR-137、miR-218、さらにmiR-596と標的遺伝子LLGLS3BP、肝細胞がんのmiR-124、miR-203、子宮体がんのmiR-152など同定し、さらにそれぞれの標的遺伝子候補を明らかにした。また、がんの悪性特性の中でも浸潤・転移能の獲得は難治がん特性としてその克服が焦眉の課題である。浸潤転移と密接に関与するEMT関連分子を探索した。大腸がんEMT制御転写因子SIX1を同定し、さらに、口腔扁平上皮がん(OSCC)細胞株の解析によるWntシグナル関連遺伝子群の発現解析とDNAメチル化解析から、間葉系細胞株特異的DNA過剰メチル化により発現抑制されるWNT7AとWNT10Aを見出した。これにより、miR-200-ZEB1-WNT7A-CDH1経路が明らかになった。また、WNT7AとWNT10AのDNA過剰メチル化はOSCC症例の悪性度の相関が判明した。オートファジー関連遺伝子LC3Av1の構造を明らかにするとともにそのがん抑制機能を示した。MeDIP-chip法による網羅的メチル化解析と網羅的発現解析を組み合わせた統合的解析から、DNA過剰メチル化により発現抑制される肝細胞がん抑制遺伝子MZB1を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] miR-655 is anEMT-suppressive microRNA targeting ZEB1 and TGFBR2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Harazono Y, Kozaki K, Muramatsu T, Endo H, Uzawa N, Kawano T, Harada K, Inazawa J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor-suppressive miR-497-195 cluster targets multiple cell-cycle regulators in hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Kozaki K, Tanimoto K, TanakaS, Arii S, Shimamura T, Niida A, Miyano S, Inazawa J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e60155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential oftumor-suppressive miR-596 targeting LGALS3BP as a therapeutic agent in oral cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: 3. Endo H, Muramatsu T, Furuta M, UzawaN, Pimkhaokham A, Amagasa T, InazawaJ, Kozaki K
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 ページ: 560-9
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgs376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic copy-number alterations of MYC and FHIT genes are associated with survival in esophageal squamous-cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Kawachi H, Ooi A, Eishi Y, Kawano T, Inazawa J, Imoto I
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1558-66
  • DOI: doi:10.1016/j.humpath.2012.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative array-based approach identifies MZB1 as a frequently methylated putative tumor-suppressor in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S, Imoto I, Kozaki K, Matsui T, Muramatsu T, Furuta M, Tanaka S, Sakamoto M, Arii S, Inazawa J
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 3541-3551
  • DOI: doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at 11q12, 10q26 and 3p11.2 are associated with prostate cancer susceptibility in Japanese (2012)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu S, Takata R, Haiman CA, Takahashi A, Inoue T, Kubo M, Furihata M, Kamatani N, Inazawa J, Chen GK, Le Marchand L, Kolonel LN, Katoh T,Yamano Y, Yamakado M, Takahashi H, Yamada H, Egawa S, Fujioka T, Henderson BE, Habuchi T, Ogawa O, Nakamura Y, Nakagawa H
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44 ページ: 426-9
  • DOI: doi:10.1038/ng.1104
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIX1 promotes epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer through ZEB1activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Imoto I, Kozaki K, Tsuda H, Matsui T, Kurasawa Y, Muramatsu T, Sugihara K, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 4923-34
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.646
  • 査読あり
• [雑誌論文] A transcriptional variant of the LC3A gene is involved in autophagy andfrequently inactivated in human cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Bai H, Inoue J, Kawano T, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 4397-408
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stabilization of phenotypic plasticity through mesenchymal- specific DNA hypermethylation in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurasawa Y, Kozaki K, Pimkhaokham A, Muramatsu T, Ono H, Ishihara T, Uzawa N, Imoto I, Amagasa T, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 1963-74
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.373
  • 査読あり
• [雑誌論文] HECT-type ubiquitin ligase ITCH targets lysosomal- associated protein multispanningtransmembrane 5 (LAPTM5) and prevents LAPTM5-mediated cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Inoue J, Kozaki K, Imoto I, Inazawa J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 44086-94
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M111.251694
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-152 is a tumor suppressor microRNA that is silenced by DNA hypermethylation in endometrial cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta T, Kozaki K, Uesugi A, Furuta M, Hirasawa A, Imoto I, Susumu N, Aoki D, Inazawa J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 6450-62
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0364
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor suppressive microRNA miR-218 targets the mTOR component Rictor and inhibits AKT phosphorylation in oral cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Uesugi A, Kozaki K, Tsuruta T, FurutaM, Morita K, Imoto I, Omura K, InazawaJ
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 5765-78
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0368
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP is a candidate oncogene for esophageal squamous-cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T, Imoto I, Matsui T, Kozaki K, Haruki S, Sudol M, Shimada Y, Tsuda H, Kawano T, Inazawa J
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 389-98
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgq254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation in TP63 is associated with lung adenocarcinoma susceptibility inJapanese and Korean populations (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki D, Kubo M, Takahashi A, Yoon KA, Kim J, Lee GK, Zo JI, Lee JS, Hosono N, Morizono T, Tsunoda T, Kamatani N, Chayama K, Takahashi T, Inazawa J, Nakamura Y, Daigo Y
  • 雑誌名: NatGenet 巻: 42 ページ: 893-6
  • DOI: doi:10.1038/ng.667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies five new susceptibility loci for prostate cancer in the Japanese population (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata R, Akamatsu S, Kubo M, Takahashi A, Hosono N, Kawaguchi T, Tsunoda T, Inazawa J, Kamatani N,Ogawa O, Fujioka T, Nakamura Y, Nakagawa H
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 42 ページ: 751-4
  • DOI: doi:10.1038/ng.635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent silencing of protocadherin 17, a candidate tumour suppressor for esophageal squamous-cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Haruki S, Imoto I, Kozaki K, Matsui T, Kawachi H, Komatsu S, Muramatsu T, Shimada Y, Kawano T, Inazawa J
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 1027-36
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgq053
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-124 andmiR-203 are epigenetically silenced tumor-suppressive microRNAs in hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Kozaki K, Tanaka S, Arii S, Imoto I, Inazawa J
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 766-76
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgp250
  • 査読あり
• [学会発表] Exploring of tumor suppressive micro-RNAs silenced by tumor-specific DNA hypermethylation in cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: The 22^<nd> HCS/the 4^<th> JARI Joint International Symposium
  • 発表場所: Hiroshima, Japan
  • 年月日: 2013-08-30
• [学会発表] Identification oftumor-suppressor micro-RNAs silenced by DNA hypermethylation in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: 2012 Seoul National University Cancer Research Institute Symposium
  • 発表場所: Seoul National University Kwanak Campus, Culture Center, Seoul, South Korea
  • 年月日: 20120516-19
• [学会発表] 新世代ゲノム解析技術によって浮上するがんのバックシートドライ バー (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲澤讓治
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場.福岡
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] Exploring of tumor suppressor micro RNAs silenced by DNA methylation (2011)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: 9^<th> China-Japan Joint Conference of Cancer
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 20111121-23
• [学会発表] がんの統合的ゲノム・エピゲノム解析の最近の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 稲澤讓治
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場.愛知
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Integrative genomics andepigenomics for identification of cancer-related genes (2010)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: Linking systems-biology to cancer research. Seoul national university dental hospital. Seoul
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] LAPTM5蓄積で誘導されるリ ソゾーム細胞死と神経芽腫の自然退縮機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲澤譲治
  • 学会等名: がん特定研究5領域合同シンポジウム
  • 発表場所: 学術総合センター・一橋記念講堂.東京
  • 年月日: 2010-01-14
• [図書] 株式会社南江堂(東京) (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲澤譲治
  • 総ページ数: 8-13
  • 出版者: 新臨床腫瘍学(改訂第3版)-がん薬物療法専門医のために-
• [図書] 独立行政法人科学技術振興機構中国総合研究センター(東京) (2011)
  • 著者名/発表者名: 稲澤讓治
  • 総ページ数: 603
  • 出版者: 中国・日本科学最前線-研究の現場から- 2011年版
• [図書] 株式会社羊土社(東京) (2011)
  • 著者名/発表者名: 稲澤讓治
  • 総ページ数: 140-150
  • 出版者: がん生物学イラストレイテッド
• [図書] 日本医師会雑誌 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲澤譲治
  • 総ページ数: 562-566
  • 出版者: 染色体異常-検査の進歩、結果の解釈.日本医師会
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所分子細胞遺伝ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/cgen/framepage.htm
• [産業財産権] 卵巣癌の検出方法、及び抑制方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、菊池良子
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 13/659.834
  • 出願年月日: 2012-10-24
  • 外国
• [産業財産権] 食道癌の検出方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、小崎健一、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、株式会社ビー・エム・エル
  • 産業財産権番号: 特許第5044837号
  • 取得年月日: 2012-07-27
• [産業財産権] 癌抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、和泉宏幸、横井左奈
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 特許第5002749号
  • 取得年月日: 2012-06-01
• [産業財産権] 卵巣癌の検出方法、及び抑制方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、菊池良子
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 1997910
  • 取得年月日: 2012-08-15
  • 外国
• [産業財産権] 神経芽腫の検出方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、井上純
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 8216785
  • 取得年月日: 2012-07-10
  • 外国
• [産業財産権] 癌の検出方法および癌抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、小崎健一、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 8183223
  • 取得年月日: 2012-05-22
  • 外国
• [産業財産権] 口腔扁平上皮癌の検出方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、中村恵理奈、 津田均
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 8143003
  • 取得年月日: 2012-03-27
  • 外国
• [産業財産権] 癌抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、和泉宏幸、横井左奈
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 1837399
  • 取得年月日: 2012-06-22
  • 外国
• [産業財産権] 癌の検出方法および癌抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、小崎健一、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 2088208
  • 取得年月日: 2012-04-27
  • 外国
• [産業財産権] 癌の検出方法および抑制方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、于衛
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 7867709
  • 取得年月日: 2012-01-11
  • 外国
• [産業財産権] 癌抑制剤 (2011)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、于衛
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 特許第4867018号
  • 取得年月日: 2011-11-25
• [産業財産権] 癌の検出方法および抑制方法 (2010)
  • 発明者名: 稲澤譲治、小崎健一、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 12/964.464
  • 出願年月日: 2010-12-09
  • 外国
• [産業財産権] 核酸マイクロアレイの異常スポットを 検出する方法 (2010)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 2010-118362
  • 出願年月日: 2010-05-24
• [産業財産権] 核酸マイクロアレイの異常スポットを 検出する方法 (2010)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 12/787.953
  • 出願年月日: 2010-05-26
  • 外国
• [産業財産権] 核酸マイクロアレイの異常スポットを検出する方法 (2010)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 10164051.4
  • 出願年月日: 2010-05-27
  • 外国
• [産業財産権] 核酸マイクロアレイの異常スポットを 検出する方法 (2010)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 10164051.4
  • 出願年月日: 2010-05-27
  • 外国
• [産業財産権] 癌抑制剤 (2010)
  • 発明者名: 稲澤譲治、井本逸勢、和泉宏幸、横井左奈
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学、富 士フイルム株式会社
  • 産業財産権番号: 7691594
  • 取得年月日: 2010-04-06
  • 外国