Cancer Cell Informaticsによる革新的な分子標的薬の創薬研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22240092
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 矢守 隆夫 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
• 研究分担者: 旦 慎吾 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 主任研究員 (70332202)
• キーワード: がん治療 / 分子標的薬 / 分子薬理学 / 情報システム

研究概要

我々は、39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics (CCI)を拡充して分子標的薬創薬へ応用することを目的とし、以下の研究成果を得た。
1)リファレンスとして約150種類の標的既知化合物を収集し、JFCR39における増殖阻害スペクトル(フィンガープリント)を測定し、データベースに追加した。
2)JFCR39について、PIK3CA/-B-D-G・KRAS・BRAF遺伝子についてのゲノムDNA変異、GeneChipを用いたゲノムワイドな遺伝子発現およびPI3K下流の蛋白質発現を調べ、情報をデータベース化した。
3)本研究では、蛋白質間相互作用の阻害剤としてArf1-GEF相互作用およびRac1-GEF相互作用の阻害剤を探索する。そこで、既知のArf1-GEF阻害剤Brefeldin AおよびRac1-GEF阻害剤NSC23766のフィンガープリントを測定した。並行して、各々の分子標的阻害の評価系を確立した。
4)上記2)のオミクス情報に基づき、新規PI3K阻害剤ZSTK474の薬効と関連する因子を探索し、リン酸化Akt(高発現ほど効きやすい)およびKRAS/BRAF遺伝子変異(変異細胞は効きにくい)を見出した。また、JFCR39中24系をヌードマウス皮下に移植したゼノグラフトモデルで、ZSTK474のin vivo抗腫瘍効果を測定した。上述のin vitroで認められたリン酸化AktやKRAS/BRAF遺伝子変異とZSTK474の感受性との関連がin vivoでも認められるかを検討したところ、同様の関連が確かめられ、リン酸化Akt発現量はZSTK474の感受性予測マーカー、KRAS/BRAF遺伝子変異はZSTK474の抵抗性予測マーカーとして利用できる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Total synthesis and biological assessment of (-)-exiguolide and analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: Fuwa H, Suzuki T, Kubo H, Yamori T, Sasaki M
  • 雑誌名: Chemistry 巻: 17(9) ページ: 2678-2688
  • DOI: DOI: 10.1002/chem.201003135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient P13K Inhibition Induces Apoptosis and Overcomes HGF-Mediated Resistance to EGFR-TKIs in EGFR Mutant Lung Cancer.2011. (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, LiQ, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of combined treatment using X-rays and a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, ZSTK474, on proliferation of HeLa cells in vitro and invivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Anzai K, Sekine-Suzuki E, Ueno M, Okamura M, Yoshimi H, Dan S, Yaguchi SI, Enami J, Yamori T, Okayasu R.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improving drug potency and efficacy by nanocarrier-mediated subcellular targeting. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Cabral H, Matsumoto Y, Wu S, Kano MR, Yamori T, Nishiyama N, Kataoka K.
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 3(64) ページ: 64ra2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triterpene glycosides from Curculigo orchioides and their cytotoxic activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka A, Sato K, Yamori T, Mimaki Y.
  • 雑誌名: J Nat Prod 巻: 73(6) ページ: 1102-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yaku'amides A and B, cytotoxic linear peptides rich in dehydroamino acids from the marine sponge Ceratopsion sp. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueoka R, Ise Y, Ohtsuka S, Okada S, Yamori T, Matsunaga S.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 132(50) ページ: 17692-17694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of ZSTK474, a novel phosphoinositide 3-kinase inhibitor, on osteoclasts and collagen-induced arthritis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Tamura N, Haruta K, Karakida T, Mori S, Watanabe T, Yamori T, Takasaki Y.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 12(3) ページ: R92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial inhibitors show preferential cytotoxicity to human pancreatic cancer PANG-1 cells under glucose-deprived conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Momose I, Ohba S, Tatsuda D, Kawada M, Masuda T, Tsujiuchi G, Yamori T, Esumi H, Ikeda D.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 392(3) ページ: 460-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 1B1 gene polymorphisms as predictors of anticancer drug activity : studies with in vitro models. (2010)
  • 著者名/発表者名: Laroche-Clary A, Le Morvan V, Yamori T, Robert J.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 9(12) ページ: 3315-3321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between cytotoxic activities and reduction potentials of heterocyclic quinones. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyama J, Morita I, Yamori T.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 15(9) ページ: 6559-6569
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZSTK474, a novel phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor identified using the JFCR39 drug discovery system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kong DX, Yamori T.
  • 雑誌名: Acta Pharmacol Sin 巻: 31(9) ページ: 1189-1197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Phosphatidylinositol 3-Kinase inhibitory compounds from the Screening Committee of Anticancer Drugs (SCADS) library. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yamazaki K, Yamori T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 33(9) ページ: 1600-1604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition profiles of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors against P13K superfamily and human cancer cell line panel JFCR39. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 46(6) ページ: 1111-1121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convergent synthesis of fluorescence-labeled probes of Annonaceous acetogenins and visualization of their cell distribution. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Morioka T, Urabe D, Yano M, Suga Y, Maezaki N, Ohashi-Kobayashi A, Fujimoto Y, Maeda M, Yamori T, Yoshimitsu T, Tanaka T.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 18(24) ページ: 8630-8641
  • 査読あり
• [雑誌論文] The G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8)facilitates tumor development by serving as an extracellular pH sensor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ihara Y, Kihara Y, Hamano F, Yanagida K, Morishita Y, Kunita A, Yamori T, Fukayama M, Aburatani H, Shimizu T, Ishii S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 107(40) ページ: 17309-17314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation status of receptor tyrosine kinase downstream pathways in primary lung adenocarcinoma with reference of KRAS and EGFR mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu M, Ninomiya H, Inamura K, Nomura K, Takeuchi K, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Yamori T, Matsuura M, Morikawa T, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 70(1) ページ: 94-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlating phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor efficacy with signaling pathway status : in silico and biological evaluations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Okamura M, Seki M, Yamazaki K, Sugita H, Okui M, Mukai Y, Nishimura H, Asaka R, Nomura K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 70(12) ページ: 4982-4994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and preclinical evaluations of 2-(2-fluorophenyl)-6, 7-methylenedioxyquinolin-4-one monosodium phosphate(CHM-1-P-Na) as a potent antitumor agent. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chou LC, Chen CT, Lee JC, Way TD, Huang CH, Huang SM, Teng CM, Yamori T, Wu TS, Sun CM, Chien DS, Qian K, Morris-Natschke SL, Lee KH, Huang LJ, Kuo SC.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 53(4) ページ: 1616-1626
  • 査読あり
• [学会発表] In vivo visualization of GI arrest of the cell cycle induced by a specific PI-3 kinase inhibitor in human tumor xenografts. (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫、旦慎吾、岡村睦美、向井由美子、吉見直、イノウエヤスミチ、ハニュウアキ、サカウエ-サワノアキコ、今村健志、ミヤワキアツシ
  • 学会等名: Keystone Symposium"PI3-Kinase Signaling Pathways"
  • 発表場所: 米国・ボストン
  • 年月日: 20110213-20110218
• [学会発表] In silico and biological evaluations of correlation between the activation status of signaling pathways and the efficacy of anticancer compounds in apanel of JFCR39 human cancer cell lines. (2011)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、岡村睦美、関万里子、山崎佳波、向井由美子、矢守隆夫
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: 米国・ボストン
  • 年月日: 20110213-20110218
• [学会発表] 未来の分子標的薬はどうやって作られる? (2011)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: がんプロ新潟セミナー
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2011-03-05
• [学会発表] Cancer Cell Informaticsとは-分子標的薬探索における有用性- (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 先端創薬科学講座セミナーコース2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-21
• [学会発表] In silico and biological evaluation of correlation between efficacy of PI3K inhibitors with the activation status of signaling pathways in a panel of JFCR39 human cancer cell lines. (2010)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、岡村睦美、関万里子、山崎佳波、オクイミチヨ、向井由美子、ニシムラヒロユキ、石川雄一、矢守隆夫
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACRシンポジウム
  • 発表場所: ドイツ・ベルリン
  • 年月日: 20101116-20101119
• [学会発表] Identification of a Novel Pi3k Inhibitor for Cancer Treatment. (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 世界薬学会議2010FIP PSWC/AAPS Annual Meeting
  • 発表場所: 米国・ニューオリンズ
  • 年月日: 20101114-20101118
• [学会発表] Identification of a Novel PI3K Inhibitor for Cancer Treatment. (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: National Defense Medical Centerからの招待
  • 発表場所: 台湾
  • 年月日: 20101014-20101022
• [学会発表] 座長(EW-15 Molecular target treatment(1)) (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] PIK3CAIPTEN異常がんにおけるPI3K阻害剤によるG0/G1アレストの誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、岡村睦美、向井由美子、吉見直、井上靖道、羽生亜紀、今村健志、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] がん細胞パネルに立脚したバイオロジーとインフォマティクスの連携によるPI3K阻害剤の分子薬理解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、矢守隆夫(奨励賞)
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] Inhibition profiles of novel PI3K inhibitors against PI3K superfamily and human cancer cell line panel JFCR39. (2010)
  • 著者名/発表者名: 孔徳新、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] ゴルジ阻害剤の同定を目的とした画像解析法の確立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] ヒトがん細胞パネルJFCR39を用いたPI3Kパスウェイ阻害剤のin silico機能評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎佳波、旦慎吾、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] ヒトがん細胞パネルJFCR39におけるERBB3発現と薬剤耐性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西村由美子、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] PI3K阻害剤によるG0小G1アレストの誘導～in vitroでの評価～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 向井由美子、旦慎吾、岡村睦美、井上靖道、羽生亜紀、今村健志、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] PI3K阻害剤によるG0/G1アレストの誘導～in vivoでの評価～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡村睦美、旦慎吾、向井由美子、吉見直、井上靖道、羽生亜紀、今村健志、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] JFCR39パネルに基づくバイオマーカー同定のための組織マイクロアレイ開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉見直、岡村睦美、矢守隆夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] PI3K阻害は、EGFR活性型変異を有する肺癌のHGFによるゲフィチニブ耐性機構を克服する (2010)
  • 著者名/発表者名: ドネブ イワン シュテレブ、山田忠明、竹内伸司、松本邦夫、矢守隆夫、西岡安彦、曽根三郎、矢野聖二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] 低分子分子標的薬の現状と展望-PI3キナーゼ阻害剤を中心に (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-20100708
• [学会発表] PIK3CA-PTEN変異がんに対するZSTK474のG0/G1アレストを介した抗がん効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、向井由美子、井上靖道、今村健志、矢守隆夫
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-20100708
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474とmTOR阻害剤ラパマイシン併用による抗腫瘍効果の増強 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉見直、岡村睦美、山崎佳波、矢守隆未
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-20100708
• [学会発表] 抗腫瘍活性アセトゲニンの含フッ素アナログの合成と活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人、矢守隆夫
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-20100708
• [学会発表] カルボラン含有トリアジン類のトポイソメラーゼ阻害活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東海林篤、潘鉉承、矢守隆夫、中村啓之
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-20100708
• [学会発表] ブレオマイシン惹起G2期停止を阻害するピクニジオンの作用機序の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松田大介、矢守隆夫、伴田洋
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-20100708
• [学会発表] 癌細胞パネル・インフォマティクスによる毒性オミクスへのアプローチ/The Cancer Cell Panel Informatics for Toxicomics. (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100616-20100618
• [学会発表] がん細胞パネルによる化合物の分子標的予測法の開発と創薬への応用(CANCER CELL INFORMATICS) (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: H22年度日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 長岡
  • 年月日: 20100528-20100529
• [学会発表] Inhibition of phosphoinositide 3-kinase suppressed growth cancer cells with PIK3CA mutations or loss of PTEN expression via G0/G1 arrest of cell cycle but not apoptosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、岡村睦美、吉見直、向井由美子、山崎佳波、井上靖道、羽生亜紀、今村健志、坂上(沢野)朝子、宮脇敦史、矢守隆夫
  • 学会等名: 2010AACR Annual Meeting
  • 発表場所: 米国・ワシントン
  • 年月日: 20100417-20100421
• [学会発表] がんの発生、転移、薬剤耐性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: がん専門薬剤師に対する集中講義研修
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-12-25
• [学会発表] Characterization of A New PI3 Kinase Inhibitor ZSTK474. (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆圭
  • 学会等名: The 15th Japanese Foundation for Cancer Research International Symposium on Cancer Chemotherapy(ISCC)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] がん細胞パネルによる化合物の分子標的予測法(CANCER CELL INFORMATICS):その方法論と分子標的薬開発への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: ホゾリサーチセンター講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] がん細胞パネルによる化合物の分子標的予測法(CANCER CELL INFORMATICS):その方法論と分子標的薬開発への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: ゲノム創薬フォーラム第25回談話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-05
• [学会発表] がん細胞パネルによる化合物に分子標的予測法(CANCER CELL INFORMATICS):その方法論と分子標的薬開発への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: KAN研究所講演
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-04-13
• [図書] プロテインチップを利用した抗がん剤の作用因子解析(創薬・タンパク質研究のためのプロテオミクス解析・バイオマーカー・標的探索、作用機序解析の研究戦略と実践マニュアル)(小田吉哉・長野光司編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 明石哲行, 矢守隆夫
  • 総ページ数: 227(175-181)
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 特集・制がん剤の分子標的スクリーニング成績「化学療法基盤情報支援班」報告-制がん候補物質のスクリーニング成績・第13報- (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 上原至雅, 吉田稔, 井本正哉, 清宮啓之, 水上民夫, 川田学, 長田裕之, 松浦正明
  • 総ページ数: 37(1-158)
  • 出版者: 癌と化学療法
• [図書] キナーゼ阻害薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 孔徳新
  • 総ページ数: 68(6),1059-1071
  • 出版者: 日本臨林
• [図書] PI3キナーゼを標的とした癌治療-PI3K阻害剤開発の現状(分子から個体へと深化する脂質生物学)(佐々木雄彦・横溝岳彦・竹縄忠臣編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 孔徳新
  • 総ページ数: 235(164-172)
  • 出版者: 羊土社