Cancer Cell Informaticsによる革新的な分子標的薬の創薬研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22240092
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 矢守 隆夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
• 研究分担者: 旦 慎吾 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター・分子薬理部, 主任研究員 (70332202)
• キーワード: がん治療 / 分子標的薬 / 分子薬理学 / 情報システム

研究概要

我々は、39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics(CCI)を拡充して分子標的薬創薬へ応用することを目的とし、以下の研究成果を得た。
1)リファレンスとして、承認済み・臨床試験中の分子標的抗がん剤を中心に約40化合物に対するJFCR39増殖阻害スペクトル(フィンガープリント)を測定し、データベースに追加した。
2)JFCR39についてのオミクス情報として、アポトーシス関連分子、細胞接着関連分子、シグナル伝達分子などを中心に約80種類のタンパク質発現情報をウェスタンブロットによって調べ、データベースに追加した。
3)本研究では、蛋白質間相互作用の阻害剤としてArf1-GEF相互作用およびRac1-GEF相互作用の阻害剤を探索する。今年度は、既知のArf1-GEF阻害剤Brefeldin A(BEA)をリファレンスとして、BFAとは化学構造が全く異なる新規Arf1-GEF阻害剤AMF-26を見出した。本剤はCCIの予測どおり、がん細胞のArf1の活性化を阻害し、ゴルジ体を破壊し、小胞輸送および細胞増殖を阻害することが明らかになった。さらに注目すべき効果として、本剤はマウスゼノグラフトモデルにおいて、経口投与によりヒト乳がん(BSY-1)を完全に退縮させた。([雑誌論文ohashi et al.J.Biol.Chem.2012)一方、投薬による顕著なマウスの体重減少は認められなかった。以上の結果から、本剤はArf1活性化を阻害する有望な抗がん剤シード化合物であると期待される。
4)JFCR39のうち、ヌードマウス皮下に移植可能な24細胞株について、移植腫瘍片(ゼノグラフト)におけるin vivoタンパク質発現を効率的に測定するために、ホルマリン固定パラフィン包埋組織(FFPE)を用いて組織マイクロアレイを作成した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics(CCI)を、概ね順調に拡充している。分子標的薬創薬へ応用として、当初の計画通り新規ARF1-GEF阻害剤をCCIにより見出し、本剤が予測どおりの活性を有することを証明した。さらに予定を前倒しして、本剤がマウスin vivo抗腫瘍性を示す有望な抗がん剤シード化合物であることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り、39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics(CCI)を拡充し、分子標的薬創薬へ応用することを目的として研究を遂行する。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of Tacc3 function leads to in vivo tumor regression (2013)
  • 著者名/発表者名: Yao R, Natsume Y, Saiki Y, Shioya H, Takeuchi K, Yamori T, Toki H, Aoki I, Saga T, Noda T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31(2) ページ: 135-148
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2011.235
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMF-26, a Novel Inhibitor of the Golgi System, Targeting ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) with Potential for Cancer Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Iijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Sato S, Okamura M, Sugimoto K, Dan S, Hirono S, Yamori T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(6) ページ: 3885-3897
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.316125
  • 査読あり
• [雑誌論文] JFCR39, a panel of 39 human cancer cell lines, and its application in the discovery and development of anticancer drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yamori T
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 20(6) ページ: 1947-1951
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2012.01.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZSTK474, a specific phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, induces G1 arrest of the cell cycle in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Okamura M, Mukai Y, Yoshimi H, Inoue Y, Hanyu A, Sakaue-Sawano A, Imamura T, Miyawaki A, Yamori T
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 48(6) ページ: 936-943
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejca.2011.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of ZSTK474, a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, on adjuvant-induced arthritis in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Haruta K, Mori S, Tamura N, Sasaki A, Nagamine M, Yaguchi SI, Kamachi F, Enami J, Kobayashi S, Yamori T, Takasaki Y
  • 雑誌名: Inflamm Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improving drug potency and efficacy by nanocarrier-mediated subcellular targeting (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Cabral H, Matsumoto Y, Wu S, Kano MR, Yamori T, Nishiyama N, Kataoka K
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 3(64) ページ: 64-62
  • DOI: DOI:10.1126/scitranslmed.3001385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of C35-fluorinated solamins and their growth inhibitory activities against human cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Suga Y, Hayashi H, Yamori T, Yoshimitsu T, Tanaka T
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 21(19) ページ: 5745-5749
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological assessment of (-)-exiguolide and analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: Fuwa H, Suzuki T, Kubo H, Yamori T, Sasaki M
  • 雑誌名: Chemistry 巻: 17(9) ページ: 2678-2688
  • DOI: DOI: 10.1002/chem.201003135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of combined treatment using X-rays and a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, ZSTK474, on proliferation of HeLa cells in vitro and in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Anzai K, Sekine-Suzuki E, Ueno M, Okamura M, Yoshimi H, Dan S, Yaguchi S, Enami J, Yamori T, Okayasu R
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(6) ページ: 1176-1180
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomestatin Impairs Glioma Stem Cell Survival and Growth through the Disruption of Telomeric G-Quadruplex and Inhibition of the Proto-oncogene, c-Myb (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Pan Y, Joshi K, Purohit D, Hu B, Demir H, Mazumder S, Okabe S, Yamori T, Viapiano M, Shin-Ya K, Seimiya H, Nakano I
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18(5) ページ: 1268-1280
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiation of bleomycin in jurkat cells by fungal pycnidione (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Matsuda D, Ohtawa M, Fukuda T, Nagamitsu T, Yamori T, Tomoda H
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35(1) ページ: 18-28
  • DOI: JST.JSTAGE/bpb/35.18[pii]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory Activity of Flavonoids against Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase Isoforms (2011)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Zhang Y, Yamori T, Duan H, Jin M
  • 雑誌名: Molecules 巻: 16(6) ページ: 5159-5167
  • DOI: 10.3390/molecules16065159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative and antiangiogenic activities of smenospongine, a marine sponge sesquiterpene aminoquinone (2011)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yamori T, Kobayashi M, Duan H
  • 雑誌名: Mar Drugs 巻: 9(2) ページ: 154-161
  • DOI: 10.3390/md9020154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, Li Q, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17(8) ページ: 2260-2269
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of chrysoplenetin from Vitex negundo as a potential cytotoxic agent against PANC-1 and a panel of 39 human cancer cell lines (JFCR-39) (2011)
  • 著者名/発表者名: Awale S, Linn TZ, Li F, Tezuka Y, Myint A, Tomida A, Yamori T, Esumi H, Kadota S
  • 雑誌名: Phytother Res 巻: 25(12) ページ: 1770-1775
  • DOI: 10.1002/ptr.3441
  • 査読あり
• [学会発表] ゴルジ阻害剤の探索を目的とした画像解析法の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎勇太、大橋愛美、矢守隆夫
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] ZSTK474耐性を克服する併用薬の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村直起、旦慎吾、西村由美子、礒山翔、梶原玄誠、矢守隆夫
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] Discovery of Molecular-Targeted Drugs by an information-rich Cancer Cell Line Panel "JFCR39" (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 理研・マックスプランク研究所合同シンポ
  • 発表場所: ドイツ
  • 年月日: 20120305-20120307
• [学会発表] Cancer Cell Informaticsとは-分子標的薬探索における有用性- (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 先端創薬科学講座セミナーコース2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-06
• [学会発表] 抗腫瘍活性アセトゲニンの含フッ素アナログの合成と活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人、矢守隆夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] PI3K阻害剤ZSTK474とMEK1/2阻害剤AZD6244の併用による抗腫瘍効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉見直、西村由美子、岡村睦美、礒山翔、矢守隆夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] ZSTK474長期間暴露によるPI3K阻害剤耐性の誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梶原玄誠、西村由美子、旦慎吾、矢守隆夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] PI3K/Akt/mTOR経路の概略、PI3K阻害剤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110721-20110723
• [学会発表] PI3K阻害剤とその開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110721-20110723
• [学会発表] 蛍光標識化アセトゲニンの収束的合成法の開発とその細胞内動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人、矢守隆夫
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110622-20110625
• [学会発表] 癌細胞におけるPI3K阻害剤ZSTK474と放射線との併用効果の研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関根絵美子、安西和紀、岡村睦美、吉見直、旦慎吾、矢口信一、榎並淳平、矢守隆夫、岡安隆一
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110622-20110625
• [学会発表] PI3K阻害剤ZSTK474によるin vivo G1アレストの可視化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡村睦美、旦慎吾、吉見直、井上靖道、今村健志、矢守隆夫
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110622-20110625
• [学会発表] ゴルジ阻害剤の探索を目的とした画像解析法の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、矢守隆夫
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110622-20110625
• [学会発表] Cancer Cell Informaticsを用いたPI3K阻害剤の効果予測バイオマーカーの探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、岡村睦美、矢守隆夫
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110622-20110625
• [学会発表] In vitro and in vivo evaluations of correlation between the activation status of signaling pathways and the efficacy of anticancer compounds in a panel of JFCR39 human cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、岡村睦美、関万里子、山崎佳波、向井由美子、矢守隆夫
  • 学会等名: 2011AACR Annual Meeting
  • 発表場所: USA・フロリダ
  • 年月日: 20110402-20110406
• [学会発表] がん支援・化学療法基盤支援活動の取り組み (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 合同シンポジウム「わが国における新規抗がん剤開発の諸問題」～産官学連携をどう進めるか
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] 分子標的薬の現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第27回薬学講座
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 不思議な抗がん物質探索系(Cancer Cell Informatics)の紹介-新しい分子標的薬発見から創薬へ (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: お茶の水がん学アカデミー第72回集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] 新規化合物の分子標的予測法の開発と応用～新規PI3キナーゼ阻害剤の同定～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: BTJプロフェッショナルセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] 新規化合物の分子標的予測法の開発と応用-新規PI3キナーゼ阻害剤の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第27回日本医工学治療学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-04-23
• [図書] アカデミアの立場からの新薬開発支援がん支援・化学療法基盤支援活動の取り組み.(腫瘍内科「合同シンポジムわが国における新規抗がん剤開発の諸問題:産学連携をどう進めるか」) (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 総ページ数: 9(3):320-326
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] PI3K-Akt-mTOR経路とその阻害剤.(がん分子標的治療「新しいシグナル伝達阻害剤」) (2012)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、矢守隆夫
  • 総ページ数: 10(2):101-109
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] JFCR39がん細胞パネルの活用による新たな抗がん剤創薬.(Progress in Medicine「がん分子標的治療の現状と展望」) (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 大橋愛美
  • 総ページ数: 30(7):1071-1077
  • 出版者: 羊土社
• [図書] PI3K/mTOR経路阻害薬(西尾和人編「がん分子標的薬治療の現状と展望」) (2011)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾,矢守隆夫
  • 総ページ数: 2541-2547/2750
  • 出版者: ライフ・サイエンス
• [産業財産権] ヒトのがん細胞の増殖を抑制するための化合物及び医薬 (2012)
  • 発明者名: がん研究会, 矢守隆夫、岡村睦美/大阪大学, 小島直人、田中徹明、伏見哲也
  • 権利者名: がん研究会
  • 産業財産権番号: 特願2012-008693
  • 出願年月日: 2012-01-19