Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓによる革新的な分子標的薬の創薬研究

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22240092
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 矢守 隆夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子薬理部, 客員研究員 (60200854)
• 研究分担者: 旦 慎吾 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子薬理部, 副部長 (70332202)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: がん治療 / 分子標的薬 / 分子薬理学 / 情報システム

研究概要

Cancer Cell Informatics (CCI)は、研究代表者らが確立した化合物の標的予測系である。CCIは、39系のがん細胞株パネル（JFCR39）によるウェットな実験とJFCR39に関する情報（化合物感受性等）に立脚したインフォーマティクスである。本研究ではCCIを強化すると共に、分子標的薬創薬へ応用した。CCIの強化では、当該年度を含め研究期間内に264個のレファレンス化合物（標的既知の化合物）の感受性情報を取得した。その結果、CCIは通算1000種類以上のレファレンス化合物データを取得した。また、JFCR39オミクス情報として既に種々のタンパク質発現情報やゲノムワイドな遺伝子発現情報を取得していたが、本研究で、PI3キナーゼ経路関連のゲノムDNA変異とリン酸化タンパク質発現、エクソーム解析、加えてJFCR39の一部をヌードマウス皮下腫瘍とした際の遺伝子発現情報を取得した。一方、分子標的薬創薬への応用では、タンパク質間相互作用阻害剤として既知のゴルジ阻害剤Brefeldin A（Arf1-GEF相互作用を阻害する）をもとに、CCIによって新規ゴルジ阻害剤候補AMF-26を見出した。AMF-26は予測通りがん細胞のArf1活性化を阻害し、ゴルジ体を破壊し、小胞輸送と細胞増殖を阻害した。さらに、経口投与によりヒト乳がん（BSY-1）ゼノグラフトを完全に退縮させたので、強い抗がん性が証明された（Ohashi et al. J. Biol. Chem. 2012）。また当該年度には、Rac1-GEF相互作用の阻害剤NSC-23766をもとに、CCIによって新規のRac1-GEF相互作用阻害物質を見出した（投稿準備中）。よって、CCIの創薬への実用性が検証された。なお、CCIを介した連携研究者との共同研究も着実に進み、CCIが基盤研究として有用である事も示された。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Search for Novel Anti-tumor Agents from Ridaifens Using JFCR39, a Panel of Human Cancer Cell Lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Guo WZ, Wang Y, Umeda E, Shiina I, Dan S, Yamori T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic Activity of Tivantinib (ARQ 197) Is Not Due Solely to c-MET Inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama R, Aoyama A, Yamori T, Qi J, Oh-Hara T, Song Y, Engelman JA, Fujita N.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel tamoxifen derivative Ridaifen-B induces Bcl-2 independent autophagy without estrogen receptor involvement. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeyoshi M, Sakemoto S, Shiina I, Nakata K, Fujimori K, Wang Y, Umeda E, Watanabe C, Uetake S, Yamori T, Dan S, Yoshimi Y, Shinomiya T, Ikekita M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transporters associated with Etoposide sensitivity of stomach cancer cell lines and methotrexate sensitivity of breast cancer cell lines by quantitative targeted absolute proteomics. (2013)
  • 著者名/発表者名: Obuchi W, Ohtsuki S, Uchida Y, Ohmine K, Yamori T, Terasaki T.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 83(2) ページ: 490-500
  • DOI: 10.1124/mol.112.081083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of antitumor azolato-bridged dinuclear platinum(ii) complexes with in vivo antitumor efficacy and unique in vitro cytotoxicity profiles. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komeda S, Takayama H, Suzuki T, Odani A, Yamori T, Chikuma M.
  • 雑誌名: Metallomics. 巻: 5(5) ページ: 461-8
  • DOI: 10.1039/c3mt00040k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationships of hybrid annonaceous acetogenins: Powerful growth inhibitory effects of their connecting groups between heterocycle and hydrophobic carbon chain bearing THF ring on human cancer cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Fushimi T, Tatsukawa T, Yoshimitsu T, Tanaka T, Yamori T, Dan S, Iwasaki H, Yamashita M.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 63C ページ: 833-839
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a gene expression database and related analysis programs for evaluation of anticancer compounds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ushijima M, Mashima T, Tomida A, Dan S, Saito S, Furuno A, Tsukahara S, Seimiya H, Yamori T, Matsuura M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104(3) ページ: 360-368
  • DOI: 10.1111/cas.12071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of AMF-26, an antitumor agent for inhibition of the Golgi system, targeting ADP-ribosylation factor 1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiina I, Umezaki Y, Ohashi Y, Yamazaki Y, Dan S, Yamori T.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 56(1) ページ: 150-159
  • DOI: 10.1021/jm301695c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of bicyclic depsipeptides spiruchostatins C and D and investigation of their histone deacetylase inhibitory and antiproliferative activities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narita K, Fukui Y, Sano Y, Yamori T, Ito A, Yoshida M, Katoh T.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 60 ページ: 295-304
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.12.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of Tacc3 function leads to in vivo tumor regression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yao R, Natsume Y, Saiki Y, Shioya H, Takeuchi K, Yamori T, Toki H, Aoki I, Saga T, Noda T.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 31(2) ページ: 135-148
  • DOI: 10.1038/onc.2011.235
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMF-26, a Novel Inhibitor of the Golgi System, Targeting ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) with Potential for Cancer Therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Iijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Sato S, Okamura M, Sugimoto K, Dan S, Hirono S, Yamori T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287(6) ページ: 3885-3897
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.316125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and structures of biselyngbyasides B, C, and D from the marine cyanobacterium Lyngbya sp., and the biological activities of biselyngbyasides. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Ohno O, Teruya T, Yamori T, Inuzuka T, Suenaga K.
  • 雑誌名: Tetrahedron. 巻: 68(29) ページ: 5984-5990
  • DOI: 10.1016/j.tet.2012.05.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomestatin Impairs Glioma Stem Cell Survival and Growth through the Disruption of Telomeric G-Quadruplex and Inhibition of the Proto-oncogene, c-Myb. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Pan Y, Joshi K, Purohit D, Hu B, Demir H, Mazumder S, Okabe S, Yamori T, Viapiano M, Shin-Ya K, Seimiya H, Nakano I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 18(5) ページ: 1268-1280
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1795
  • 査読あり
• [雑誌論文] JFCR39, a panel of 39 human cancer cell lines, and its application in the discovery and development of anticancer drugs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yamori T.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. 巻: 20(6) ページ: 1947-1951
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.01.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleavage mechanism and anti-tumor activity of 3,6-epidioxy-1,10-bisaboladiene isolated from edible wild plants. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura KI, Sakamoto Y, Fujisawa N, Uesugi S, Aburai N, Kawada M, Ohba SI, Yamori T, Tsuchiya E, Koshino H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. 巻: 20(12) ページ: 3887-3897
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.04.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiation of bleomycin in jurkat cells by fungal pycnidione. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Matsuda D, Ohtawa M, Fukuda T, Nagamitsu T, Yamori T, Tomoda H.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 35(1) ページ: 18-28
  • DOI: 10.1248/bpb.35.18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an immunohistochemical protein quantification system in conjunction with tissue microarray technology for identifying predictive biomarkers for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Isoyama S, Yoshimi H, Dan S, Okamura M, Seki M, Irimura T, Yamori T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 35(9) ページ: 1607-1613
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor-resistant cancer cell lines and therapeutic strategies for overcoming the resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Isoyama S, Dan S, Nishimura Y, Nakamura N, Kajiwara G, Seki M, Irimura T, Yamori T.Dan S, Okamura M, Mukai Y, Yoshimi H, Inoue Y, Hanyu A, Sakaue-Sawano A, Imamura T, Miyawaki A, Yamori T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103(11) ページ: 1955-1960
  • DOI: 10.1111/cas.12004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of ZSTK474, a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, on adjuvant-induced arthritis in rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Haruta K, Mori S, Tamura N, Sasaki A, Nagamine M, Yaguchi S, Kamachi F, Enami J, Kobayashi S, Yamori T, Takasaki Y.
  • 雑誌名: Inflamm Res. 巻: 61(6) ページ: 551-562
  • DOI: 10.1007/s00011-012-0444-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZSTK474, a specific phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, induces G1 arrest of the cell cycle in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Okamura M, Mukai Y, Yoshimi H, Inoue Y, Hanyu A, Sakaue-Sawano A, Imamura T, Miyawaki A, Yamori T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 48(6) ページ: 936-943
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2011.10.006
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of IGF1R as a responsible gene and a therapeutic target for acquired and intrinsic resistance to PI3K inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Isoyama S, Nishimura Y, Nakamura N, Tamaki N, Yamori T
  • 学会等名: 第9回（2013年）日米がん合同会議
  • 発表場所: USA・ハワイ
  • 年月日: 20130221-20130225
• [学会発表] A Novel Golgi Disruptor, AMF-26, Targets ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) with Potential for Cancer Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Iijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Okamura M, Sugimoto K, Hirono S, Dan S, Yamori T
  • 学会等名: The 17thJapanese Foundation for Cancer Research International Symposium on Cancer Chemotherapy (ISCC)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121205-20121206
• [学会発表] Identification of IGF1R as a responsible factor for acquired resistance to PI3K inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Isoyama S, Dan S, Nishimura Y, Kajiwara G, Irimura T, Yamori T
  • 学会等名: The 17thJapanese Foundation for Cancer Research International Symposium on Cancer Chemotherapy (ISCC)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121205-20121206
• [学会発表] Identification of IGF1R as a Predictive Biomarker for Intrinsic Resistance to PI3K Inhibitors and a Therapeutic Target for Improving the Drug Efficacy (2012)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Isoyama S, Nishimura Y, Kajiwara G, Nakamura N, Yamori T
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Ireland Dublin
  • 年月日: 20121106-20121110
• [学会発表] Development of a Novel Inhibitor of ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) That Has Potential for Cancer Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Ijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Okamura M, Sugimoto K, Hirono S, Dan S, Yamori T
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Ireland Dublin
  • 年月日: 20121106-20121110
• [学会発表] ZSTK474, a specific PI3K inhibitor, induces mesenchymal to epithelial transition in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamura M, Dan S, Yoshimi H,Yamori T
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Ireland Dublin
  • 年月日: 20121106-20121110
• [学会発表] Establishment of PI3K Inhibitor-resistant Cancer Cell Lines and the Therapeutic Strategies for Overcoming the Acquired Resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Isoyama S, Dan S, Nishimura Y, Kajiwara G, Nakamura N, Irimura T, Yamori T
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Ireland Dublin
  • 年月日: 20121106-20121110
• [学会発表] PI3K阻害剤の治療抵抗性に関わるIGF1Rの過剰発現とそれを標的とした治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、礒山翔、西村由美子、梶原玄誠、 矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 新規ゴルジ阻害剤AMF-26のArf1活性化阻害能と抗腫瘍効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、山崎佳波、佐藤重男、岡村睦美、 杉本憲治、旦慎吾、矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] バンレイシ科アセトゲニン誘導体NK-0045の抗腫瘍活性と作用機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤塚明宣、岡村睦美、小島直人、矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] JFCR39パネルを用いたリダイフェン類からの新規抗がん剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭文智、椎名勇、旦慎吾、矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] PI3K阻害剤の獲得耐性に関連するIGF1遺伝子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 礒山翔、旦慎吾、西村由美子、梶原玄誠、矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120909-20120921
• [学会発表] PI3K阻害剤の治療抵抗性に関わるIGF1Rの過剰発現とそれを利用した治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、礒山翔、矢守隆夫
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 20120627-20120629
• [学会発表] 新規ゴルジ阻害剤AMF-26の作用機序と抗腫瘍効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、岡村睦美、杉本憲治、旦慎吾、矢守隆夫
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 20120627-20120629
• [学会発表] PI3K阻害剤長期暴露による獲得耐性細胞の樹立と耐性化に関連する分子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 礒山翔、旦慎吾、矢守隆夫
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 20120627-20120629
• [学会発表] Identification of a new inhibitor of the Golgi system, targeting ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) with potential for cancer therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Iijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Sato S, Okamura M, Sugimoto K, Dan S, Hirono S, Yamori T
  • 学会等名: 2012AACR Annual Meeting
  • 発表場所: USA・シカゴ
  • 年月日: 20120401-20120404
• [学会発表] わが国における新薬開発の国家戦略 新薬開発に向けたわが国での産官学連携のあり方「規制当局の立場から」
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 合同シンポジウム「わが国からの新薬開発を目指して」～医療イノベーションをどう実現するか
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 特集・制がん剤の分子標的スクリーニング成績 「化学療法基盤情報支援班」報告-制がん候補物質のスクリーニング成績・第15報-. (2013)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 上原至雅, 深澤秀輔, 吉田稔, 井本正哉, 清宮啓之, 馬島哲夫, 水上民夫, 川田学, 長田裕之, 旦慎吾, 松浦正明, 掛谷秀昭, 冨田章弘.
  • 総ページ数: 40:116-146.
  • 出版者: 癌と化学療法
• [図書] 特集・制がん剤の分子標的スクリーニング成績 「化学療法基盤情報支援班」報告-制がん候補物質のスクリーニング成績・第14報-. (2013)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 上原至雅, 深澤秀輔, 吉田稔, 井本正哉, 清宮啓之, 水上民夫, 川田学, 長田裕之, 松浦正明.
  • 総ページ数: 40:1-114.
  • 出版者: 癌と化学療法.
• [図書] がん細胞パネルによる創薬. (2013)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 総ページ数: 32(6):668-672
  • 出版者: 細胞工学
• [図書] JFCR39がん細胞パネルの活用による新たな抗がん剤創薬. (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 大橋愛美.
  • 総ページ数: 30(7):1071-1077.
  • 出版者: 実験医学.
• [図書] アカデミアの立場からの新薬開発支援 がん支援・化学療法基盤支援活動の取り組み. (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 総ページ数: 9(3):320-326.
  • 出版者: 腫瘍内科.
• [図書] PI3K-Akt-mTOR経路とその阻害剤. (2012)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾, 矢守隆夫.
  • 総ページ数: 10(2):101-109.
  • 出版者: がん分子標的治療.
• [図書] 膜小胞輸送にかかわるADPリボシル化因子1の新規阻害剤AMF-26によるゴルジ装置の破壊と抗がん作用. (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美, 矢守隆夫.
  • 総ページ数: 63(5):426-428
  • 出版者: 生体の科学.