| 研究課題/領域番号 |
22247017
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
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| 研究分担者 |
田中 芳彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (00398083)
錦見 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70404019)
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| キーワード | 器官形成 / Rac / 遺伝子改変マウス / シグナル伝達 / 血管内皮細胞 |
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| 研究概要 |
本研究は、Rac活性化を担うCDMファミリー分子群に焦点を当て、その遺伝子改変マウスを駆使して、「心血管系・神経系・免疫系といった生命高次複雑系の構築や恒常性維持、機能発現におけるこれら分子の役割」を明らかにすると共に、その構造、シグナルネットワーク、細胞内動態に関する包括的な解析を行うことで、「各種受容体からRac活性化に至るシグナル伝達経路の全貌」を解明することを目的としている。このため本年度は、コンディショナルKOマウスを用いて、DOCK1の生理的機能を解析した。すべての細胞系譜でDOCK1を欠損させたマウスは全例、心室中隔欠損(VSD)と両大血管右室起始症(DORV)を呈し、全身の浮腫を伴い胎生後期に死亡した。同様の所見は、Tie Creマウスを用いて、DOCK1の発現を血管内皮細胞特異的に欠損させた場合も認められた。また、DOCK1欠損マウス胎児ではmidgutにおける血管形成に異常が生じることを見いだした。これらの表現型はケモカイン受容体CXCR4の欠損マウスのそれと類似していることから、DOCK1 KOマウスから血管内皮細胞を単離し、CXCL12で刺激したところ、Rac活性化およびラッフル膜形成が顕著に障害されていた。以上より、DOCK1が血管内皮細胞においてCXCR4の下流で機能するRac活性化のマスター分子であり、心血管形成に重要な役割を演じることを明らかとなった。また、LysM Creのシステムを用いて、マクロファージにおいてDOCK1、DOCK2、DOCK5の発現を欠くマウスを樹立し、免疫細胞におけるこれらCDMファミリー分子の機能解析にも着手した。
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