Rac活性化を担うCDMファミリー分子群の生体機能とその制御機構

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22247017
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
• 研究分担者: 田中 芳彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (00398083) ; 錦見 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70404019)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 細胞情報伝達機構

研究概要

本研究では、Rac活性化を担うCDMファミリー分子の機能や制御機構につき、解析を行った。その結果、
1)DOCK1が血管内皮細胞においてCXCR4の下流で機能し、心血管形成に重要な役割を演じること、
2)DOCK2がNK細胞の細胞障害活性を制御すること、
3)DOCK5が破骨細胞の機能発現に重要であること
4)DOCK1がPDGF刺激によるdorsal ruffle形成に必要であること、
5)DOCK5と異なり、DOCK1やDOCK2はホスファチジン酸と会合すること等、重要な知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Rac-specific guanine nucleotide exchange factor DOCK1 is a critical regulator of HER2-mediated breast cancer metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Laurin M, Huber J, Pelletier A, Houalla T, Park M, Fukui Y, Haibe-Kains B, Muller WJ, Cote JF
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphatidic acid-dependent recruitment and function of the Rac activator DOCK1 during dorsal ruffle formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sanematsu F, Nishikimi A, Watanabe M, Hongu T, Tanaka Y, Kanaho Y, Cote JF, Fukui Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 ページ: 8092-8100
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M112.410423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of the microglial protein DOCK2 reduces amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cimino PJ, Yang Y, Li X, Hemingway JF, Cherne MK, Khademi SB, Fukui Y, Montine KS, Montine TJ, Keene CD
  • 雑誌名: Exp. Mol. Pathol. 巻: 94 ページ: 366-371
  • DOI: DOI:10.1016/j.yexmp.2013.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dimerization of DOCK2 is essential for DOCK2-mediated Rac activation and lymphocyte migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Terasawa M, Uruno T, Mori S, Kukimoto-Niino M, Nishikimi A, Sanematsu F, Tanaka Y, Yokoyama S, Fukui Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e46277
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0046277
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Tanaka Y, Terasawa M, Pieczyk M, Habiro K, Katakai T, Hanawa-Suetsugu K, Kukimoto-Niino M, Nishizaki T, Shirouzu M, Duan X, Uruno T, Nishikimi A, Sanematsu F, Yokoyama S, Stein JV, Kinashi T, Fukui Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 4451-4461
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2012-01-407098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Rac activator DOCK2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi A, Uruno T, Duan X, Cao Q, Okamura Y, Saitoh T, Saito N, Sakaoka S, Du Y, Suenaga A, Kukimoto-Niino M, Miyano K, Gotoh K, Okabe T, Sanematsu F, Tanaka Y, Sumimoto H, Honma T, Yokoyama S, Nagano T, Kohda D, Kanai M, Fukui Y
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 19 ページ: 488-497
  • DOI: DOI:10.1016/j.chembiol.2012.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for mutual relief of the Rac guanine nucleotide exchange factor DOCK2 and its partner ELMO1 from their autoinhibited forms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanawa-Suetsugu K, Kukimoto-Niino M, Mishima-Tsumagari C, Akasaka R, Ohsawa N, Sekine S, Ito T, Tochio N, Koshiba S, Kigawa T, Terada T, Shirouzu M, Nishikimi A, Uruno T, Katakai T, Kinashi T, Kohda D, Fukui Y, Yokoyama S
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 109 ページ: 3305-3310
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1113512109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ippagunta SK, Subbarao Malireddi RK, Shaw PJ, Neal GA, Walle LV, Green DR, Fukui Y, Lamkanfi M, Kanneganti T-D
  • 雑誌名: Nat. Immunol 巻: 12 ページ: 1010-1018
  • DOI: DOI:10.1038/ni.2095
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK180 is a Rac activator that regulates cardiovascular development by acting downstream of CXCR4. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sanematsu F, Hirashima M, Laurin M, Takii R, Nishikimi A, Kitajima K, Ding G, Noda M, Murata Y, Tanaka Y, Masuko S, Suda T, Meno C, Cote JF, Nagasawa T, Fukui Y
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 107 ページ: 1102-1105
  • DOI: DOI:10.1161/CIRCRESAHA.110.223388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of lymph node stroma -expressed Ig superfamily members reveals redundant and non-redundant roles for ICAM-1, ICAM-2, and VCAM-1 in lymphocyte homing. (2010)
  • 著者名/発表者名: Boscacci RT, Pfeiffer F, Gollmer K, Sevilla AC, Martin AM, Soriano SF, Natale D, Henrickson SE, Andrian UH, Fukui Y, Mellado M, Deutsch U, Engelhardt B, Stein JV
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 915-925
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2009-11-254334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global lymphoid tissue remodeling during a viral infection is orchestrated by a B cell-lymphotoxin-dependent pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Scandella E, Danuser R, Onder L, Nitschke M, Fukui Y, Halin C, Ludewig B, Stein JV
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 4725-4733
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2009-10-250118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective control of type I IFN induction by the Rac activator DOCK2 during TLR-mediated plasmacytoid dendritic cell activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gotoh K, Tanaka Y, Nishikimi A, Nakamura R, Yamada H, Maeda N, Ishikawa T, Hoshino K, Uruno T, Cao Q, Higashi S, Kawaguchi Y, Enjoji M, Takayanagi R, Kaisho T, Yoshikai Y, Fukui Y
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 207 ページ: 721-730
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20091776
  • 査読あり
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: Post-GCOE Symposium and Retreat in Singapore
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 20130304-05
• [学会発表] A novel strategy for treatment of immune-related disorders by using cytoskeleton regulating signals as targets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Fukui Y
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130212-13
• [学会発表] Dock8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi A, Harada Y, Tanaka Y, Stein JV, Kinashi T, Fukui Y
  • 学会等名: The 23rd CDB Meeting: Building multicellular systems from cellular cross-talk
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130122-23
• [学会発表] 免疫細胞の遊走・活性化におけるDOCKファミリー分子の役割とその制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: さきがけ 領域会議 特別講演
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130106-08
• [学会発表] 樹状細胞の3次元での動きを制御するCdc42活性化分子DOCK8 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中芳彦, 原田洋輔, 末次(塙)京子, 新野(柊元)睦子, 白水美香子, 横山茂之, 福井宣規
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会(ワークショップ)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] Role of DOCK1 and its regulation during dorsal ruffle formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanematsu F, Nishikimi A, Watanabe M, Hongu T, Tanaka Y, Kanaho Y, Jean-Francois Cote, Fukui Y
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Harada Y, Terasawa M, Nishikimi A, Kinashi T, Fukui Y
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: Centennial Hashimoto Disease International Symposium
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121202-04
• [学会発表] ヒト免疫不全症の責任分子DOCK8 の生理的機能とその制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中芳彦、原田洋輔、福井宣規
  • 学会等名: Kyoto T cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120706-07
• [学会発表] 免疫系細胞高次機能を司るCDM ファリー分子DOCK2 -その分子基盤と創薬への応用- (2012)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 2011年度ターゲットタンパク研究プログラム公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-12
• [学会発表] 樹状細胞の遊走・活性化におけるDOCKファミリー分子の役割とその制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 第32回和漢医薬学総合研究所特別セミナー 「和漢薬治療のターゲットとしての粘膜免疫機構」
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20111209-10
• [学会発表] A Role of phospholipid in DOCK family protein-mediated cellular functions. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Sanematsu F, Nishikimi
  • 学会等名: 第10回日本生化学会JBSバイオフロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20111115-16
• [学会発表] Control of cardiovascular development by the atypical Rac activator DOCK180. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sanenatsu F, Fukui Y
  • 学会等名: The 6th International symposium of Institute Network
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110609-10
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK2in health and disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: ESF-JSPS Frontier Science Conference Series for Young Researchers
  • 発表場所: Amsterdam(Nederland)
  • 年月日: 20110301-06
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK2 in health and disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: The 7th Global COE International Symposium
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 20110210-11
• [学会発表] 免疫特異的なRac活性化因子DOCK2を標的とした免疫抑制剤の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 錦見昭彦、田中芳彦、福井宣規
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Regulation of leukocyte migration and activation by the CDM family protein DOCK2 -From the molecular basis to its clinical application- (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: The 2010 Fall Conference of The Korean Association of Immunologists
  • 発表場所: Seoul (Korea)
  • 年月日: 20101118-19
• [学会発表] Signaling and function of the CDM family protein DOCK2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: 第8回日独シンポジウム「免疫応答の制御と疾患」
  • 発表場所: Cuxhaven (Germany)
  • 年月日: 20100926-29
• [学会発表] 細胞骨格制御シグナルを標的とした免疫難病治療の新戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: CREST「免疫機構」研究領域・第一回シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-27
• [図書] 心血管形成におけるDOCK180の機能とその制御機構、感染・炎症・免疫、42 (2012)
  • 著者名/発表者名: 實松史幸、福井宣規
  • 総ページ数: 326-329
• [図書] 自然免疫システムにおけるDOCK2の機能とその制御、細胞工学 30 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中芳彦、福井宣規
  • 総ページ数: 538-544
• [備考] 朝日新聞、「免疫制御の物質 特定」、平成24年4月20日
• [備考] 毎日新聞、「白血球炎症 抑える化合物」、平成24年4月20日
• [備考] 西日本新聞、「免疫異常 抑える化合物」、平成24年4月20日
• [備考] 読売新聞、「免疫異常 抑える物質発見」、平成24年4月21日
• [備考] 日本経済新聞、「白血球の活性化 制御する化合物」、平成24年4月23日
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/iden/