細胞極性のシグナリングの分子・細胞機構

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22247030
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10142027)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 癌 / 再生医学 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 発生・分化

研究概要

昨年度までに、上皮細胞の極性化と脱極性化におけるPAR-aPKC系の具体的な分子機構として、新たにaPKCに直接結合してそのキナーゼ活性を抑制することにより、アピカル膜ドメイン形成を負に制御しているKIBRAを見いだしている。既にaPKCの高発現が胃がんの悪性化に関係している事を報告しているが、今回aPKCとKIBRAとの発現を同一検体群で調べたところ、KIBRAの発現が多いとaPKCの発現が弱くても、胃がんの予後が悪いことが明らかとなった。このことは、この系が実際にヒトがんの悪性化に関わることを支持している。細胞増殖シグナル系とPAR-aPKC 系との具体的な分子機構に関しては、昨年までにLglの新規結合タンパク質としてVprBP及びDDB1を同定した。VprBP-DDB1は、VprBP-DDB1-Cul4A-Roc1ユビキチンE3リガーゼの構成因子であり、このE3リガーゼ複合体の下流でp27及びSkp2の発現制御に関わる事を見いだした。細胞死シグナル系とPAR-aPKC系との具体的な関係とその分子機構に関しては、細胞死誘導因子ASPP2の結合タンパク質として、同定した新規タンパク質が、細胞接着装置と細胞極性因子とを結びつける本態であることを示唆する証拠を得ている。また、他に細胞死誘導タンパク質を同定した。細胞極性と細胞死との関係を明らかにする端緒となる可能性がある。組織幹細胞の自己更新・非対称分裂におけるPAR-aPKC系の具体的な役割に関しては、、FoxG1-Creトランスジェニックマウスを用いたPAR3の神経幹細胞におけるconditionalノックアウトマウスを作成しその解析を進め、PAR3が神経幹細胞の発生初期で重要な役割を果たしていることを示唆する結果を得ると同時に、この過程を制御する新たな経路を見いだした。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] High expression of KIBRA in low atypical protein kinase C-expressing gastric cancer correlates with lymphatic invasion and poor prognosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihama Y, Izumisawa Y, Akimoto K, Satoh Y, Mizushima T, Satoh K, Chida K, Takagawa R, Akiyama H, Ichikawa Y, Kunisaki C, Inayama Y, Endo I, Nagashima Y, Ohno S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104(2) ページ: 259-265
  • DOI: 10.1111/cas.12066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatial regulation of VEGF receptor endocytosis in angiogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nakayama A, van Lessen M, Yamamoto H, Hoffmann S, Drexler H. C, Itoh N, Hirose T, Breier G, Vestweber D, Cooper J. A, Ohno S, Kaibuchi K, Adams R. H
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 15(3) ページ: 249-260
  • DOI: 10.1038/ncb2679
  • 査読あり
• [雑誌論文] The interaction of Kinesin-1 with its adaptor protein JIP1 can be regulated via proteins binding to the JIP1-PTB domain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satake T, Otsuki K, Banba Y, Suenaga J, Hirano H, Yamanaka Y, Ohno S, Hirai S
  • 雑誌名: BMC Cell Biol 巻: 14 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/1471-2121-14-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the alternative splicing of sarcoplasmic reticulum Ca(2)(+)-ATPase1 (SERCA1) by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) via a PKC pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Koebis M, Suo S, Ohno S, Ishiura S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 423(2) ページ: 212-217
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor type-dependent function of the par3 polarity protein in skin tumorigenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iden S, van Riel W. E, Schafer R, Song J. Y, Hirose T, Ohno S, Collard J. G
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 22(3) ページ: 389-403
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2012.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of interferon-beta mRNA stability control after poly(I:C) stimulation using RNA metabolic labeling by ethynyluridine. (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Ishigami T, Shyu A. B, Ohno S, Umemura S, Yamashita A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 428(1) ページ: 44-49
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.144
  • 査読あり
• [学会発表] A Novel Microtubule Binding Protein, MARKAP1, Regulates Stability of the Golgi-Nucleated Microtubules and Directional Cell Migration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Hayashi K, Amano Y, Takahashi M, Hayashi I, Ohno S, Suzuki A
  • 学会等名: American Society for Cell Biology ( ASCB) 2012 Annual Meeting
  • 発表場所: Moscone Center, San Francisco（San Francisco, USA）
  • 年月日: 20121215-20121219
• [学会発表] Specific inhibition of SMG-8 rescues effectively the mutant phenotypes exacerbated by nonsense-mediated mRNA decay without cell toxicity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Usuki F, Ohno S
  • 学会等名: 2012 CSHL Meeting on Translational Control
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory（NY, USA）
  • 年月日: 20120904-20120909
• [学会発表] 細胞極性制御因子aPKCによる乳腺上皮前駆細胞の増殖制御と乳がんにおけるその破綻. (2012)
  • 著者名/発表者名: 秋本和憲, 長嶋洋治, 石黒 斉, 鄭 允文, 佐々木和教, 谷口英樹, 野田哲生, 大野茂男
  • 学会等名: 第３０回日本ヒト細胞学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 梅田スカイビル(大阪府）
  • 年月日: 20120818-20120819
• [学会発表] A Novel Microtubule Binding Protein, MARKAP, plays essential roles for the Golgi-Ribbon Formation by Regulating Golgi-Nucleated Microtubules.
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Hayashi K, Amano Y, Maki T, Hayashi I, Ohno S, Suzuki A
  • 学会等名: Joint Meeting of The 45th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists & The 64th Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology
  • 発表場所: Kobe International Conference Center.The Kobe Chamber of Commerce and Industry(兵庫県）
• [学会発表] MARKAP1 cooperates with PAR-1/MARK for development of epithelial polarity by regulating microtubule organization.
  • 著者名/発表者名: Akitsu M, Satoh Y, Amano Y, Ohno S, Suzuki A
  • 学会等名: Joint Meeting of The 45th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists & The 64th Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology
  • 発表場所: Kobe International Conference Center.The Kobe Chamber of Commerce and Industry(兵庫県）
• [学会発表] The regulators and the effectors of the aPKC-PAR.
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: SFB Symposium 2012 "Molecular Cell Dynamics"
  • 発表場所: Max Planck Institut（ミュンスター, Germany)
  • 招待講演
• [学会発表] The nuclear localization and overexpression of atypical protein kinase C in cervical cancer correlate with prognosis.
  • 著者名/発表者名: Mizushima T, Akimoto K, Nagashima Y, Mogami T, Sato M, Miyagi E, Kameda Y, Inayama Y, Ohashi K, Aoki I, Ohno S, Hirahara F
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸術館、札幌市教育文化会館（北海道）
• [学会発表] Integrated regulation of PIKK-mediated stress responses by AAA+ proteins RUVBL1 and RUVBL2.
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: First International Workshop on Pontin (RUVBL1) and Reptin (RUVBL2)
  • 発表場所: The European Institute for Chemistry and Biology (IECB)（Bordeaux, France）
  • 招待講演
• [学会発表] Epithelial cell polarity and the PAR-aPKC complex.
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: Molecular Structure and Function of the Apical Junctional Complex in Epithelia and Endothelia
  • 発表場所: Hyatt Regency（Merida, Mexico）
  • 招待講演
• [学会発表] JNK Facilitates the Formation of Epithelial Cell Sheet.
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Ohno S, Hirai S-I
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [学会発表] Analysis of Physiological Function of MARKAP1 in the Cerebellum.
  • 著者名/発表者名: Satake T, Hayashi K, Yamashita K, Satoh Y, Ohno S, Suzuki A
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [学会発表] Transcriptional Timing Determines the Stability of Interferon-beta mRNA.
  • 著者名/発表者名: Abe K, Ishigami T, Ann-Bin S, Ohno S, Umemura S, Yamashita A
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [学会発表] SMG-1, PIKK Family Kinase, Regulates mRNA Surveillance.
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kurosawa H, Ohno S
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [学会発表] p50 Regulates Epithelial Cell Polarity by Inhibiting E-cadherin endocytosis.
  • 著者名/発表者名: Fujikawa Y, Hirose T, Harita Y, Sasaki K, Yamashita K, Yamashita A, Hirano H, Ohno S
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [学会発表] A novel microtubule binding protein, MARKAP1, cooperates with PAR-1 for the development of the lateral microtubule bundles in epithelial cells.
  • 著者名/発表者名: Akitsu M, Satoh Y, Amano Y, Yamashita K, Yamashita A, Maki T, Hayashi I, Hirano H, Ohno S, Suzuki A
  • 学会等名: American Society for Cell Biology ( ASCB) 2012 Annual Meeting
  • 発表場所: Moscone Center, San Francisco（San Francisco, USA）
• [備考] 大野研究室 分子細胞生物学 Cell Signaling
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~ohnos/Japanease/indexJ.html