研究課題
インスリン様成長因子(IGF)は、動物の成長に必須なホルモンである。IGFの成長促進活性は、活性化されたIGF-I受容体キナーゼによってチロシンリン酸化されるインスリン受容体基質(IRS)により仲介される。我々はIRSが多くのタンパク質と相互作用し、巨大な複合体を形成していることを発見し、これらのタンパク質がIRSのチロシンリン酸化やタンパク質レベルの制御に関わっていることを明らかにしてきた。本研究では、IRSと相互作用するタンパク質を介してインスリン様活性が制御される分子機構を解明することを目的としている。これまでに、我々は、IRSが、ユビキチン化酵素(E3)であるNedd4や種々の脱ユビキチン化酵素(DUB)と相互作用することを見出している。本年度の解析から、cAMP経路の刺激だけでなく、栄養状態や代謝状態に応答してNedd4とIRS-2が相互作用し、IGF-I受容体やインスリン受容体キナーゼによりチロシンリン酸化されやすくなることがわかった。一方IRSは、クラスリン被覆小胞のアダプター分子であるadaptor protein (AP)-1Aとも相互作用する結果エンドソームに輸送され、この細胞内部位にIRSが存在することが、IGF-I受容体によるチロシンリン酸化およびIGF依存性増殖誘導に必要であることを発見した。また、IRSと相互作用するDUBであるUSP7は、インスリン/IGF刺激に応答したPI 3-kinase経路の活性化を介したIRS-2のセリン/スレオニンリン酸化により、IRSから解離した。本研究の成果により、他の細胞外刺激に応答してIRSとE3やDUBの相互作用が変化し、ユビキチン修飾の制御を介してIRSの量や質が制御される。同時にAPがIRSの細胞内局在を制御している。その結果、インスリン様シグナルが調節され、合目的的な細胞増殖ひいては動物の成長が起こると結論した。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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