インスリン受容体基質のユビキチン化を介した成長の新しい制御機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22248030
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用動物科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 伸一郎 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (00197146)
• 研究分担者: 伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 助教 (30282700) ; 西原 真杉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 教授 (90145673) ; 伊藤 昭博 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859) ; 佐伯 泰 公益財団法人東京都医学総合研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 主席研究員 (80462779)
• 研究期間 (年度): 2010-05-31 – 2013-03-31
• キーワード: 代謝・内分泌制御 / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / ユビキチン化酵素 / 脱ユビキチン化酵素 / 細胞内シグナル / インスリン様活性

研究概要

インスリン様成長因子（IGF）の成長促進活性は、活性化されたIGF-I受容体キナーゼによってチロシンリン酸化されるインスリン受容体基質（IRS）により仲介される。本研究で我々は、種々の細胞外因子の刺激に応答してIRSが複数種のユビキチンリガーゼ（E3：Nedd４など）や脱ユビキチン化酵素（DUB：USP7やUSP9Xなど）と相互作用が変化する結果、IRSのユビキチン化がダイナミックに変動し、この変動を介してIRSの「質」と「量」が調節され、IRSを介したIGFシグナル、これを反映する細胞増殖誘導をはじめとしたインスリン様活性が変化、結果として動物の成長が調節されることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] 解説:インスリン様活性と高齢化社会で克服すべき疾病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎、伯野史彦、亀井宏泰、Leonard Girnita、Ignacio Torres-Aleman、東祐輔、福嶋俊明、柴野卓志、尾添淳文、山中大介
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 51 ページ: 389-399
  • URL: http://www.jsbba.or.jp/pub/journal_kasei/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Something old, something new and something borrowed; emerging paradigm of insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R) signaling regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Girnita L, Worrall C, Takahashi S-I, Seregard S, Girnita A
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci.
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1514-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1) Forms a Ribonucleoprotein Complex Associated with Polysomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozoe A, Sone M, Fukushima T, Kataoka N, Arai T, Chida K, Asano T, Hakuno F, Takahashi S-I
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587(15) ページ: 2319-24
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.05.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] AP-1 complex regulates endosomal localization of insulin receptor substrate-1 required for insulin-like growth factor-I-dependent DNA synthesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama Y, Matsuo M, Take K, Kabuta T, Chida K, Hakuno F, Takahashi S-I
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 33(10) ページ: 1991-2003
  • DOI: 10.1128/MCB.01394-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin/insulin-like growth factor (IGF) stimulation abrogates an association between a deubiquitinating enzyme USP7 and insulin receptor substrates (IRSs) followed by proteasomal degradation of IRSs (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara H, Fukushima T, Hakuno F, Saeki Y, Tanaka K, Ito A, Yoshida M, Iemura S, Natsume T, Asano T, Chida K, Girnita L, Takahashi S-I
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 423 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive Expression of Insulin Receptor Substrate (IRS)-1 Inhibits Myogenic Differentiation through Nuclear Exclusion of Foxo1 in L6 Myoblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Hakuno F, Yamauchi Y, Kaneko G, Yoneyama Y, Nakae J, Chida K, Kadowaki T, Yamanouchi K, Nishihara M, Takahashi S-I
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 (10) ページ: e25655
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025655
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 interacting with IRS-2 is involved in cAMP-dependent potentiation of IGF-I signals in FRTL-5 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Okajima H, Yamanaka D, Ariga-Nedachi M, Nagata S, Ito A, Yoshida M, Asano T, Minami S, Chida K, Hakuno F, Takahashi S-I
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 344 ページ: 81-89
  • DOI: 10.1016/j.mce.2011.06.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrates form high-molecular-mass complexes that modulate their availability to insulin/insulin-like growth factor-I receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Arai T, Ariga M, Okajima H, Ooi Y, Iijima Y, Sone M, Cho Y, Ando Y, Kasahara K, Ozoe A, Yoshihara H, Chida K, Okada S, Kopchick JJ, Hakuno F, Takahashi S-I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 404 ページ: 767-773
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.12.045
  • 査読あり
• [学会発表] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrate (IRS)-2 forming a negative feedback loop in insulin/IGF signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Hidehito Yoshihara, Toshikai Fukushima, Furuta Haruka, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Shunichiro Iemura, Tohru Natsume, Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: EMBO Conference"Ubiquitin and ubiquitin-like proteins : from structure to function
  • 発表場所: Riva del Garda, Italy
  • 年月日: 20131001-05
• [学会発表] Regulation of intracellular localization of insulin receptor substrate (IRS) proteins and insulin-like activities. Obesity, Diabetes and Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: the roles of insulin and insulin-like growth factors
  • 発表場所: Taormina, Italy
  • 年月日: 2013-08-04
  • 招待講演
• [学会発表] 物質代謝制御におけるインスリン様成長因子とインスリンの連携 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎
  • 学会等名: 低タンパク質栄養状態に応答したタンパク質代謝と糖代謝の内分泌制御シンポジウム「栄養と内分泌・代謝」第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitin ligase Nedd4 interacts with insulin receptor substrate (IRS)-2 in response to humoral/nutritional stimuli, thereby enhancing IRS-2-mediated IGF/insulin signals through a novel mechanism (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Kazuhiro Chida, Hideyuki Sakoda, Tomoichiro Asano, and Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: The 6th Interntional Congress of the GRS-IGF Society
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] AP-1 complex regulates intracellular localization of insulin receptor substrate-1 required for insulin-like growth factor-I-dependent proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Yoneyama, Satoshi Yoshinaga, Masao Matsuo, Kazumi Take, Tomohiro Kabuta, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: The 6th Interntional Congress of the GRS-IGF Society
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2012-10-18
• [学会発表] 肝細胞においてNedd4はインスリン受容体基質(IRS)-2のユビキチン化を介してインスリンシグナルを増強する (2011)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明,吉原英人,伯野史彦,佐伯泰,田中啓二,伊藤昭博,中津祐介,鎌田英明,高橋伸一郎,浅野知一郎
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都(口頭発表、ポスター発表)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] インスリン様成長因子とインスリンの単独プレイと連携プレイ (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎
  • 学会等名: 第29回内分泌サマーセミナー
  • 発表場所: 東北大学、仙台
  • 年月日: 2011-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitin ligase Nedd4 recruits insulin receptor substrate (IRS)-2 to membrane fractions, enhancing IRS-2-mediated signals followed by mitogenic bioactivity of insulin-like growth factors (IGFs) (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Kazuhiro Chida, Tomoichiro Asano, Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: Gordon Research Conference"Insulin-like Growth Factors in Physiology & Disease"
  • 発表場所: Ventura CA, USA
  • 年月日: 2011-05-01
• [図書] 「農学入門」第三部10章「農学と動物科学:巨大な細胞社会を統御する仕組みを知り利用する」(249-279) (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎
  • 出版者: 養賢堂
• [備考] 生体の生命維持に必須な細胞内シグナルのクロストークを科学する
  • URL: http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/index0.html