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2013 年度 実績報告書

タンパク質動的状態(ドラマタイプ)のケミカルコントロール

研究課題

研究課題/領域番号 22249006
研究機関東京大学

研究代表者

橋本 祐一  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2014-03-31
キーワードトラフィッキング / フォールディング異常症 / 蛋白変性症 / マルチテンプレート / 核内受容体リガンド / 生理活性物質 / 蛋白質相互作用 / 膜タンパク質
研究概要

当初研究計画(平成22年度申請書)に記載の内容(4柱【柱1:タンパク質の局在・凝集・寿命の正常化】【柱2:タンパク質の分解排除の制御】【柱3:タンパク質フォールディングの精密制御】【柱4:マルチテンプレートライブラリー】)に則り、平成25年度には以下の成果を上げた。
【柱1】昨年度に引き続き、神経変性疾患に関わる疾病変異ならびに人工変異膜蛋白質の、トラフィッキング異常を修正する化合物群の構造展開を遂行し、特徴ある活性化合物の創製に成功した。また、いくつかの蛋白質―蛋白質相互作用を制御する小分子の設計創製にも成功した。
【柱2】抗腫瘍活性を念頭に、腫瘍遺伝子産物でもある上皮増殖因子受容体(EGFR)について、その分解排除を狙った化合物、EFGR-SNIPERを設計・合成した。活性検定を勧めている。
【柱3】肝臓X受容体(LXR)に関して、サブタイプ選択的なフタルイミド型各種アゴニストや各種アンタゴニストを創製し、かつ、トランスアクチべーション作用とトランスリプレッション作用の分離に部分的に成功した。また、核内ビタミンD受容体に関しては、蛋白質の活性型フォールディング部分構造とコファクターとの相互作用を阻害するアンタゴニストの創製に成功した。
【柱4】分子内にケイ素原子を含有する新規マルチテンプレート骨格を設定し、レチノイドオーファン受容体(ROR)やレチノイドX受容体(RXR)に対する特徴的な新規リガンドの創製に成功した。また、同テンプレートを抗腫瘍活性化合物に展開すべく、チュブリン重合阻害剤や、代謝物がエストロゲンアンタゴニスト活性物質となるステロイドスルファターゼ阻害剤の創製に成功した。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Design and synthesis of silicon-containing steroid sulfatase inhibitors possessing pro-estrogen antagonistic character.2014

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Kajita 他4名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 22 ページ: 2244-2252

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2014.02.025

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of novel silicon-containing inverse agonists of retinoic acid receptor-related orphan eceptors.2014

    • 著者名/発表者名
      Hirozumi Toyama 他5名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 22 ページ: 1948-1959

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2014.01.023

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and synthesis of silicon-containing tubulin polymerization inhibitors: replacement of the ethylene moiety of combretastatin A-4 with a silicon linker.2013

    • 著者名/発表者名
      Masaharu Nakamura 他3名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 21 ページ: 7381-7391

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2013.09.046

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationships of bisphenol A analogs at estrogen receptors (ERs): discovery of an ERα-selective antagonist.2013

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Maruyama 他6名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 23 ページ: 4031-4036

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.05.067

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of silicon-containing bis-phenol derivatives as androgen receptor antagonists: Selectivity switching by C/Si exchange.2013

    • 著者名/発表者名
      Masaharu Nakamura 他2名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 21 ページ: 1643-1651

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2013.01.060

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationship of benzodiazepine derivatives as LXXLL peptide mimetics that inhibit the interaction of vitamin D receptor with coactivators.2013

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Mita 他4名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 21 ページ: 993-1005

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2012.11.042

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Small-molecular, non-peptide, non-ATP-competitive polo-like kinase 1 (Plk1) inhibitors with a terphenyl skeleton.2013

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Mita 他3名
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 21 ページ: 608-617

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2012.11.054

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Organosilicon compounds as adult T-cell leukemia cell proliferation inhibitors.2013

    • 著者名/発表者名
      Masaharu Nakamura 他4名
    • 雑誌名

      Chemical & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 61 ページ: 237-241

    • 査読あり
  • [学会発表] 含ケイ素抗エストロゲン様活性物質の創製2014

    • 著者名/発表者名
      梶田大資 他3名
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140327-20140330
  • [学会発表] 核内受容体RORγ選択的リガンドの創製2014

    • 著者名/発表者名
      西山郵子 他5名
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140327-20140330
  • [学会発表] Transrepression作用選択的なLiver X Receptor (LXR)リガンドの創製2014

    • 著者名/発表者名
      野村さやか 他4名
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140327-20140330
  • [学会発表] 新規ROR転写抑制リガンドの創製とケイ素導入による活性の向上2014

    • 著者名/発表者名
      外山大純 他5名
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140327-20140330
  • [学会発表] マルチテンプレート手法を用いた新規TGR5リガンドの創製研究2014

    • 著者名/発表者名
      小針孝夫 他2名
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140327-20140330
  • [学会発表] 膠芽腫幹細胞を標的としたsirtuin2阻害剤の創製研究2014

    • 著者名/発表者名
      境太希 他4名
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140327-20140330
  • [学会発表] 含ケイ素生理活性物質の創製2013

    • 著者名/発表者名
      中村雅陽 他4名
    • 学会等名
      第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      20131120-20131122
  • [学会発表] LXLL配列を模倣したVDR―コアクチベーター相互作用阻害薬の創製2013

    • 著者名/発表者名
      三田裕介 他4名
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第24回学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130830-20130831
  • [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン効果の検討2013

    • 著者名/発表者名
      奥平桂一郎 他4名
    • 学会等名
      日本がん分子標的治療学会第17回学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20130612-20130614

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公開日: 2015-05-28  

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