タンパク質動的状態（ドラマタイプ）のケミカルコントロール

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22249006
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• 連携研究者: 石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (70526839) ; 青山 洋史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (40374699) ; 杉田 和幸 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (60542090) ; 小林 久芳 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (80225531) ; 谷内出 友美 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 技術職員 (20401284) ; 松本 洋太郎 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (90420041) ; 三澤 隆史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (40709820)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: トラフィッキング / フォールディング異常症 / 蛋白変性症 / マルチテンプレート / 核内受容体リガンド / 生理活性物質 / 蛋白質相互作用 / 膜タンパク質

研究概要

タンパク質の機能や存在状態（細胞内での局在・分布や安定性・寿命）はその３次構造に依存している。したがって、特定のタンパク質の３次構造の制御は、その機能や存在状態の制御に直結する。また、特定のタンパク質の３次構造の異常に基づく多くの難治性疾患が存在する。本研究では、（１）タンパク質の３次構造を制御することによって作用を発揮する各種核内受容体リガンドの創製、（２）タンパク質の異常な３次構造に基づく細胞内局在異常を修正する化合物群の創製、ならびに（３）特定のタンパク質の生細胞内での分解を誘導する化合物群の創製、に成功するとともに、（４）関わる分子設計として共通骨格を利用する手法を提案した。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-activity relationship-guided development of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORγ)-selective inverse agonists with a phenanthridin- 6(5H)-one skeleton from a liver X receptor ligand (2014)
  • 著者名/発表者名: Y.Nishiyama, M.Nakamura, T.Misawa, M.Nakagomi, M.Makishima, M.Ishikawa, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Boorg. Med. Chem. 巻: 22 ページ: 2799-2808
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] タンパク質の折りたたみの異常を直すファーマコロジカルシャペロン～ニーマンピック病C 型治療薬を目指した試み～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 大金賢司、唐木文霞、闐闐孝介、橋本祐一
  • 雑誌名: 現代化学 巻: No.512, 11月号 ページ: 48-54
  • URL: http://www.tkd-pbl.com/news/nc243.html
• [雑誌論文] Structure-activity relationship studies of Nieman-Pick type C1-like 1 (NPC1L1) ligands identified by screening assay monitoring pharmacological chaperone effect (2013)
  • 著者名/発表者名: F.Karaki, K.Ohgane, K.Dodo, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Boorg. Med. Chem. 巻: 21 ページ: 5297-5309
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.06.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structureactivity relationships of bisphenol A analogs at estrogen receptors (ERs) : discovery of an ERα-selective antagonist (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Maruyama, M. Nakamura, S. Tomoshige, K.Sugita, M.Makishima, Yuichi Hashimoto, M.Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 23 ページ: 4031-4036
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.05.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of oxysterolderived pharmacological chaperones for NPC-1 : implication for the existence of second sterol-binding site (2013)
  • 著者名/発表者名: K.Ohgane, F.Karaki, K.Dodo, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Chemistry & Biology 巻: 20 ページ: 391-402
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2013.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and biological evaluation of novel trans repression-selective liver X receptor (LXR) ligands with 5,11-dihydro-5-methyl-11-methylene-6 H-dibenz[b,e]azepin-6-one skeleton (2012)
  • 著者名/発表者名: A.Aoyama, K.Endo-Umeda, K.Kishida, K.Ohgane, T.Noguchi-Yachide, H.Aoyama, M.Ishikawa, H.Miyachi, M.Makishima, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 7360-7377
  • DOI: 10.1021/jm3002394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double protein knockdown of cIAP1 and CRABP-II using a hybrid molecule consisting of ATRA and IAPs antagonist (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, M. Ishikawa, R.Kitaguchi, K.Okuhira, M.Naito, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 ページ: 4453-4457
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] E297G Mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064 : Structural development study and separation from farnesoid X receptor-agonistic activity (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Misawa, H.Hayashi, M.Makishima, Y.Sugiyama, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 ページ: 3962-3966
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] フォールディング異常症に対する治療薬創製の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本祐一
  • 雑誌名: MEDCHEM NEWS 巻: 22 ページ: 25-28
  • URL: http://medchem.pod.ne.jp/index.php?option=com_content&view=category&id=36&Itemid=56&lang=ja
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Ito, R.Kitaguchi, M.Ishikawa, M.Naito, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 6768-6778
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.09.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen receptor α/β ligands derived from thalidomide (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Noguchi-Yachide, K.Sugita, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 83 ページ: 2137-2147
  • DOI: 10.3987/COM-11-12287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of target proteinselective degradation inducer for protein knockdown (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Itoh, M.Ishikawa, R.Kitaguchi, S.Sato, M.Naito, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 3229-3241
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxizome proliferator-activated receptor agonists with phenethylphenylphthalimide skeleton derived from thalidomide-related liver X receptor antagonists : relationship between absolute configuration and subtype selectivity (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Motoshima, M.Ishikawa, Y.Hashimoto, K.Sugita
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 3156-3172
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-competitive and selective dipeptidyl peptidase IV inhibitors with phenetylphenylphthalimide skeleton derived from thalidomide-related α-glucosidase inhibitors and liver X receptor antagonists (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Motoshima, K.Sugita, Y.Hashimoto, M.Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 21 ページ: 3041-3045
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.03.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fused heterocyclic amido compounds as anti-hepatitis C virus agents (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Aoyama, K.Sugita, M.Nakamura, A.Aoyama, M.T.A.Salim, M.Okamoto, M.Baba, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 2675-2687
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further application of the multitemplate approach for creation of biological response modifiers : discovery of a new class of multifunctional anti-diabetic agents (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Motoshima, T.Noguchi-Yachide, M.Ishikawa, Y.Hashimoto, K.Sugita
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 82 ページ: 1083-1101
  • DOI: 10.3987/REV-10-SR(E)7
  • 査読あり
• [雑誌論文] フォールディング・トラフィッキング異常の修正作用を有するリガンドの創製～網膜色素変性症への応用を目指した、変異型ロドプシンのフォールディングを促進するロドプシンリガンドの創製研究～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 大金賢司,闐闐孝介,橋本祐一
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 131 ページ: 325-334
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/browse/yakushi/131/3/_contents/-char/ja/
• [雑誌論文] Novel selective anti-androgens with a diphenylpentane skeleton (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Maruyama, T.Noguchi-Yachide, K.Sugita, Y.Hashimoto, M.Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 20 ページ: 6661-6666
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinobenzaldehydes as propertrafficking inducers of foldingdefective P23H rhodopsin mutant responsible for Retinitis Pigmentosa (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Ohgane, K.Dodo, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 18 ページ: 7022-7028
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2010.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural development studies of anti-hepatitis virus C virus agents (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Nakamura, A.Aoyama, M.T.M.Salim, M.Okamoto, M.Baba, M.Baba, H.Miyachi, Y.Hashimoto, H.Aoyama
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18 ページ: 2402-2411
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2010.02.057
  • 査読あり
• [学会発表] NPC1 の局在異常を修正する非ステロイド性リガンドの創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田寛充、大金賢司、唐木文霞、闐闐孝介、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] 膠芽腫幹細胞を標的としたsirtuin2 阻害剤の創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 境太希、若井信彦、松本洋太郎、林寛敦、石川稔、杉田和幸、北尾彰朗、秋山徹、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] マルチテンプレート手法を用いた新規TGR5 リガンドの創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小針孝夫、三澤隆史、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] 神経変性疾患原因タンパク質分解誘導剤の創製研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 友重秀介、北口梨沙、大金賢司、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] Pharmacological chaperones and protein knockdown inducers derived from nuclear receptor ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Hashimoto
  • 学会等名: The 23^<rd> Symposium of Retinoids
  • 発表場所: Yonago
  • 年月日: 20121019-20
• [学会発表] 疫調節作用選択的な肝臓X受容体(LXR)リガンドの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青山惇、梅田(遠藤)香織、岸田健治、大金賢司、谷内出(野口)友美、青山洋史、石川稔、宮地弘幸、槇島誠、橋本祐一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第23回学術集会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 20121019-20
• [学会発表] タンパク質ノックダウン法を利用した新治療戦略と低分子の標的タンパク質同定法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川稔、どど孝介、伊藤幸裕、淺沼三和子、佐藤伸一、袖岡幹子、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第7回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120607-09
• [学会発表] サリドマイド由来エストロゲン受容体リガンドの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷内出友美、杉田和幸、松本洋太郎、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] PFIC2 の原因となる変位型BSEP の機能を修正する新規小分子の発見と構造展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三澤隆史、林久允、杉山雄一、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] NPC1 変異体のフォールディング効率低下をrescue するステロール誘導体の発見、およびNPC1 の第二のステロール結合部位の存在 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大金賢司、唐木文霞、闐闐孝介、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] Selective anti-androgens with a 3,3-diphenylpentane skeleton (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Maruyama, M.Ishikawa, T.Noguchi-Yachide, Y.Hashimoto
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2010)
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 20101215-20
• [学会発表] Protein knockdown using ubiquitination activity of cIAP1 : Discovery of CRABP degradation inducers (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Itoh, M.Ishikawa, M.Naito, Y.Hashimoto
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2010)
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 20101215-20
• [学会発表] プロテインノックダウン法を利用したAR 分解誘導剤の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北口梨沙、伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20101117-19
• [学会発表] ニーマンピック病C型の原因となるNPC1 変異体のフォールディング・トラフィッキング異常を修正する低分子化合物の発見と構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大金賢司、闐闐孝介、橋本祐一
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20101117-19
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html