インプリンティング疾患発症機序の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22249010
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 緒方 勤 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40169173)
• 研究分担者: 中林 一彦 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (10415557) ; 鏡 雅代 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70399484)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: インプリンティング / エピジェネティクス / ヒト疾患 / メチル化可変領域 / 個体 / 胎盤 / 分子生物学的解析 / 生殖補助医療

研究概要

本年度における主たる成果は以下の通りである。
(1)第14染色体父性ダイソミー（upd(14)pat）表現型を招く遺伝的機序：upd(14)pat表現型陽性例における胎盤の発現解析やメチル化解析により、世界で初めて、母性発現遺伝子RTL1asにコードされるmicroRNAがRTL1の発現抑制機能を有することを証明し、さらに、免疫染色や電顕解析により、upd(14)pat表現型陽性例の胎盤においてRTL1, DLK1の発現が確かに増加していること、upd(14)pat表現型陽性例の胎盤過形成が主にRTL1発現養成のpericyteの腫大によることを明らかとした。
(2)Prader-Willi症候群発症における生殖補助医療のリスク評価：Prader-Willi症候群138例において生殖補助医療の有無と遺伝的発症原因を明確とし、生殖補助技術に直接的に関わる因子（排卵誘発や体外培養など）と生殖補助医療受けた背景となる交絡因子（高齢出産や不体質など）の影響を検討した。その結果、生殖補助医療出生児に高頻度にみられるダイソミーは高齢出産によりほぼ説明されるが、生殖補助医療出生児がプラダーウイリ症候群患者集団において一般集団よりも高いことから、生殖補助技術に直接的に関わる因子の影響も否定できないことが判明した。
(3)シルバーラッセル症候群発症機序の解析：本症候群患者138例の解析を行い、H19-DMRのエピ変異を43例（グループ1）、第7染色体母性ダイソミー（upd(7)mat）を9例（グループ2）同定した。さらに、(a) グループ1が、グループ2に比し、より小さな生下時身長・体重、より大きな頭囲、より高頻度の左右非対称を有すること、(b) グループ1の患者の35.7％で複数DMRのエピ変異が存在すること、(c) グループ1の身長・体重はIGF2の発現量で規定されることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neuromuscular symptoms in a patient with familial pseudohypoparathyroidism type Ib diagnosed by methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki K*, Tsuchuya S, Saitoh A, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Endocr J 巻: accepted ページ: accepted
  • 査読あり
• [雑誌論文] Birth seasonality in Prader-Willi syndrome resulting from chromosome 15 microdeletion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayabe T, Matsubara K, Ogata T, Ayabe A, Murakami N, Nagai T, Fukami M*
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: accepted ページ: accepted
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced maternal age at childbirth and the development of uniparental disomy. A commentary on the proportion of uniparental disomy is increased in Prader-Willi syndrome due to an advanced maternal childbearing age in Korea. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Ogata T*
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: Epub ahead of print ページ: 008-009
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.4
• [雑誌論文] Relative frequency of underlying genetic causes for the development of UPD(14)pat-like phenotype. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Kato F, Matsubara K, Sato T, Nishimura G, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 20 (9) ページ: 928-932
  • DOI: 10.1038/ejhg.2012.26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mosaic upd(7)mat in a patient with Silver-Russell syndrome: correlation between phenotype and mosaic ratio in the body and the placenta. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuke-Sato T, Yamazawa K, Nakabayashi K, Matsubara K, Matsuoka K, Hasegawa T, Dobashi K, Ogata T*
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 158A (2) ページ: 465-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of DNA methylation errors in patients with imprinting disorders conceived by assisted reproduction technologies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiura H, Okae H, Miyauchi N, Sato F, Sato A, Van De Pette M, John RM, Kagami M, Nakai K, Soejima H, Ogata T, Arima T*
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 27 (8) ページ: 2541-2548
  • DOI: 10.1093/humtep/des197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paternal uniparental disomy 14 and related disorders: placental gene expression analyses and histological examinations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Matsuoka K, Nagai T, Yamanaka M, Kurosawa K, Suzumori N, Sekita Y, Miyado M, Matsubara K, Fuke T, Kato F, Fukami M, Ogata T*
  • 雑誌名: Epigenetics 巻: 7 (10) ページ: 1142-1150
  • DOI: 10.4161/epi.21937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinical studies in 138 Japanese patients with Silver-Russell syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuke T, Mizuno S, Nagai T, Hasegawa T, Horikawa R, Miyoshi Y, Muroya K, Kondoh T, Numakura C, Sato S, Nakabayashi K, Tayama C, Hata K, Sano S, Matsubara K, Kagami M, Tamazawa K, Ogata T*
  • 雑誌名: PLoS One 巻: accepted ページ: e60105
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060105
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARTにおけるインプリンティング異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 38 (6) ページ: 249-252
• [学会発表] インプリンティング疾患研究アップデート (2012)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第45回新潟小児内分泌懇話会．
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20120608-20120608
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスと小児成長発達． (2012)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会教育講演
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120420-20120422
  • 招待講演
• [備考] 浜松医科大学小児科
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1b/pediatr/patient/index.html
• [備考] 国立成育医療研究センター研究所分子内分泌研究部
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/index.htm