研究課題
「研究の目的」C型肝炎ウイルス(HCV)は慢性肝炎を引き起こすだけでなく、肝硬変や肝がん発症の危険因子でもある。慢性肝炎患者の多くは肝臓の脂肪代謝が亢進して脂肪肝を発症する割合が多い。脂肪肝は肝疾患を悪性化する要因のひとつである。近年、HCV感染細胞により脂肪代謝が活性化する事が示された。感染細胞においては脂肪滴が増え、その周辺でHCV粒子の形成が起こる。また、ウイルス粒子が細胞から放出される際に、細胞のリポ蛋白質放出の機構を利用する事も明らかになってきた。すなわち、HCVは感染細胞の脂肪代謝を変化させて自身の複製や粒子放出に都合が良い環境を構築するといえる。その事が宿主にとっては脂肪代謝の異常をもたらし、細胞の増殖異常に結びつき、脂肪肝等の原因になると考えられる。また細胞から放出されるウイルス粒子はリポ蛋白質と会合している。本研究では、ウイルス粒子と会合しているリポ蛋白質がウイルスの生活環に与える影響を明らかにし、最終的にはウイルスの増殖を抑える方策を開発する事を目的とする。「研究実施計画」ウイルス粒子に会合しているリポ蛋白質成分のひとつ、アポリポ蛋白質E(ApoE)はウイルスが感染する際に、細胞側の受容体と会合する重要な働きを持つと考えられる。そこでHCVが細胞に感染する際の細胞側の受容体を解析し、感染におけるApoEとの関連を明らかにする。次に受容体候補の産生を抑制したときの感染性の解析から、細胞側のどの受容体がHCV感染に関わるかを明らかにする。
2: おおむね順調に進展している
感染の際にHCVに会合しているApoEがリポ蛋白質受容体を認識する事、その際に、これまで報告されて来たLDLR,やSR-B1を単独に認識して感染するのではなく、両者が同時に存在するときに感染効率が高くなる事を見いだした。この事からウイルスの感染細胞に対する嗜好性を決めている可能性が考えられた。一方、これらの受容体の阻害だけでは感染が十分に抑制できない事から、新たな受容体の存在が考えられた。ウイルス感染条件を変化させて解析し、低酸素条件で感染効率が高くなる事を見いだした。また、その際にはVLDLRが新たに誘導される。これまでVLDLRのHCV感染への役割は示されていないので、新たな知見である。生体内の肝臓組織は通常の細胞培養条件よりも低酸素状態である事を考えると、VLDLRを介したウイルス吸着に注目すべきであると考えられた。
低酸素状態で培養した細胞へのHCV感染実験を行い、できるだけ生理的な条件が反映されるようにして解析を進め、HCV粒子放出と感染初期にリポ蛋白質がどのように関わるかを明らかにする。
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