脳腸相関の病態生理における脳腸ペプチドの役割

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22249024
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福土 審 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80199249)
• 研究分担者: 金澤 素 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70323003)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ストレス / 生体分子 / 内科 / 生理学 / 脳神経 / 脳腸ペプチド / 脳腸相関 / CRH

研究実績の概要

過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome; IBS)は便通異常に関連した腹痛・腹部不快感が慢性・再発性に持続する症候群である。IBSはまた、代表的なストレス関連疾患であり、心身症としての側面を持つ。そのストレス関連性の病態生理を解明するべく、脳腸ペプチドであるcorticotropin-releasing hormone (CRH)に焦点を当て、研究した。本年度は、大腸刺激による脳内CRH遊離が脳腸相関を駆動させて悪循環を形成すること、並びに、その過程には扁桃体が重要であり、その制御に帯状回や前頭前野が関与する、と仮説を立て、これを検証した。(1) 動物：ラット大腸内にミニバロスタットカテーテルを挿入し、圧インフレ－タに接続して膨張、弛緩を繰り返し、大腸伸展刺激を統制して加えた。同時に、扁桃体にCRHを注入し、microdialysisにて、扁桃体noradrenaline、serotonin、dopamine遊離を測定し、選択的CRH-R1拮抗薬のこれらに及ぼす影響を分析した。(2) ヒト：対象を健常成人、IBS患者とした。方法は、検査日にバロスタットカテーテルを大腸に留置し、バロスタットを圧インフレ－タに接続したコンピュータで大腸伸展刺激を統制して与え、順序をランダムにしたCRHもしくはplaceboを投与した群のPETによるH2[15-O]の局所脳血流の画像分析を行った。動物で大腸伸展刺激による扁桃体からのnoradrenaline遊離とCRH注入によるその増大、CRH-R1拮抗薬による抑制効果が見られた。ヒトではCRHの静脈内投与により、基線値では扁桃体の活性化がIBS患者で健常者より強く見られた。ところが、大腸刺激時には、CRHの静脈内投与により、健常者で扁桃体の活性化が生じるのに、IBS患者では基線値以上の活性化が生じなかった。IBSの病態においては、扁桃体の活性化が重要であり、これがCRHを介することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Injection of corticotropin-releasing hormone into the amygdala aggravates visceral nociception and induces noradrenaline release in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Su J, Tanaka Y, Muratsubaki T, Kano M, Kanazawa M, Fukudo S.
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 27 ページ: 30-39
  • DOI: 10.1111/nmo.12462
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for irritable bowel syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukudo S, Kaneko H, Akiho H, Inamori M, Endo Y, Okumura T, Kanazawa M, Kamiya T, Sato K, Chiba T, Furuta K, Yamato S, Arakawa T, Fujiyama Y, Azuma T, Fujimoto K, Mine T, Miura S, Kinoshita Y, Sugano K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 11-30
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1017-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Survey of clinical practice for irritable bowel syndrome in East asian countries. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukudo S, Hahm KB, Zhu Q, Sollano JD, Rani AA, Syam AF, Kachintorn U, Suzuki H, Kamiya T, Joh T, Uchiyama K, Naito Y, Takahashi S, Kinoshita Y, Ueno F, Yamagami H, Chan FK, Fock KM, Arakawa T; International Gastrointestinal Consensus Symposium Study Group.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 91 ページ: 99-109
  • DOI: 10.1159/000369078
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunolocalization of corticotropin-releasing hormone (CRH) and its receptors (CRHR1 and CRHR2) in human endometrial carcinoma: CRHR1 as a potent prognostic factor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Takagi K, Suzuki T, Miki Y, Tanaka S, Nagase S, Warita H, Fukudo S, Sato F, Sasano H, Ito K.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 24 ページ: 1549-1557
  • DOI: 10.1097/IGC.0000000000000269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and psychological individual differences influence resting brain function measured by ASL perfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Coen SJ, Farmer AD, Aziz Q, Williams SC, Alsop DC, Fukudo S, O'Gorman RL.
  • 雑誌名: Brain Struct Funct 巻: 219 ページ: 1673-1684
  • DOI: 10.1007/s00429-013-0593-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Irritable Bowel Syndrome: Multimodal Disorder of Brain-Gut Interactions (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukudo S.
  • 学会等名: Invited Lecture of Catholic University of Leuven
  • 発表場所: Leuven, Belgium
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Dopamine in Hypnotic Analgesia under Visceral Stimulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukudo S, Morishita J, Watanabe S, Kawahata K, Ishizu N, Tanaka Y, Watanuki S, Hiraoka K, Kano M, Kanazawa M, Yanai K, Tashiro M.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Behavioral Medicine
  • 発表場所: Groningen, Netherland
  • 年月日: 2014-08-20 – 2014-08-23
• [学会発表] Evidence of Dopamine Release during Hypnotic Analgesia under Visceral Stimulation in Humans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukudo S, Morishita J, Watanabe S, Kawahata K, Ishizu N, Tanaka Y, Watanuki S, Hiraoka K, Kano M, Kanazawa M, Yanai K, Tashiro M.
  • 学会等名: The 115th Annual Meeting of American Gastroenterological Association
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [図書] Functional and GI Motility Disorders. Frontiers of Gastrointestinal Research. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukudo S, Machida T, Endo Y, Shoji T, Kano M, Kanazawa M.
  • 総ページ数: 176 (65-81)
  • 出版者: Karger, Basel, Switzerland
• [備考] 東北大学病院心療内科
  • URL: http://www.hosp.tohoku.ac.jp/sinryou/s08_sinryou.html