新たな治療戦略確立のためのヒト慢性骨髄性疾患腫瘍幹細胞の同定

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22249039
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80380385)
• 研究分担者: 岩崎 浩己 九州大学, 大学病院, 准教授 (20403925) ; 竹中 克斗 九州大学, 大学病院, 講師 (30301295) ; 宮本 敏浩 九州大学, 大学病院, 講師 (70343324)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 腫瘍性幹細胞 / 骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄異形成症候群 / 異種移植 / マクロファージ寛容 / SIRPA / CD47

研究概要

(1) 免疫不全マウスの改良による異種移植の効率化
B6.Rag2nullIL2RγnullSIRPANOD/NOD(BRGS)マウスをもちいた異種移植におけるヒト造血細胞の生着効率は、NOGマウスと同等以上の結果が得られ、今年度論文報告した(Blood 121, 840-848, 2013)。一方、BRGSマウスを用いてもなお、顆粒球系細胞および赤血球の再構築は不十分であった。顆粒球系細胞の増殖をサポートする重要なサイトカインであるIL-3は、ヒトとマウスで交差しないことが明らかとなっており、このことがBRGSを含む異種移植系における顆粒球再構築能の低下に繋がっている可能性があった。平成24度研究において、新たに作製したヒトIL-3ノックインBRGSマウスでは、この点が克服されている。この改良型BRGSマウスをもちいることにより、骨髄増殖性腫瘍や骨髄異形成症候群(MDS)の異種移植マウスモデルを効率よく樹立することが可能と考えられた。
(2) CML幹細胞に対する治療標的分子探索
ヒト正常造血幹細胞には発現しないが、CML幹細胞特異的に高発現する分子として、βカテニン分解抑制に関与するGAS2の抽出に成功した。GAS2分子はイマチニブ投与後にも高発現が維持されており、CML幹細胞の治療抵抗性に関与する可能性が考えらた。
(3) MDS幹細胞に対する分子標的治療
AML幹細胞に高発現する細胞表面分子TIM-3は、正常造血幹細胞および病初期のMDS幹細胞には発現しないが、進行期MDS幹細胞に高発現することを見出した。抗TIM-3抗体投与によって、正常造血をスペアしつつMDSクローンを排除できる可能性が高いため、上記の改良型BRGSマウスをもちいた異種移植系での検証を進めた。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Takenaka K, Urata S, Shima T, Kikushige Y, Tokuyama T, Iwamoto C, Nishihara M, Iwasaki H, Miyamoto T, Honma N, Nakao M, Matozaki T, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(8) ページ: 1316-1325
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2012-06-440354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitation of hematogones at the time of engraftment is a useful prognostic indicator in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 840-848
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-409607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engulfment of hematopoietic stem cells caused by down-regulation of CD47 is critical in the pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama T
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 4058-4067
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-408864
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1 is a potent tumor suppressor in classical Hodgkin lymphoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki H
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 962-970
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431429
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 as a therapeutic target for malignant stem cells in acute myelogenous leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 巻: 1266 ページ: 118-123
  • DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06550.x
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性造血器腫瘍における癌幹細胞の病理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 慢性リンパ性白血病幹細胞の特性と治療応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-07-28
• [学会発表] 造血器悪性幹細胞の成立機構
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Transcription Factor Regulation of Normal and Malignant Hematopoiesis
  • 著者名/発表者名: Akashi K
  • 学会等名: 2013USA-Japan Science Conference
  • 発表場所: Maui,Hawaii
  • 招待講演
• [備考] 新学術領域研究「癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築」
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com/
• [備考] 九州大学医学部第一内科
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/