スフィンゴミエリンＫＯマウスを用いた自己免疫疾患の発症機序の解明と治療法への応用

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22249041
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 梅原 久範 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70247881)
• 研究分担者: 渡辺 研 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 運動器疾患研究部, 研究室リーダー (10342966) ; 岡崎 俊朗 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40233308) ; 岡崎 和一 関西医科大学, 医学部, 教授 (70145126)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: スフィンゴミエリン / 関節リウマチ / T細胞 / サイトカイン

研究概要

リピッドラフトは、スフィンゴミエリンを主体とした細胞膜マイクロドメインで、細胞活性化シグナルの足場として重要な機能を有している。我々は、世界に先駆けてスフィンゴミエリン1ノックアウト(SMS1-KO)マウスを樹立した。このマウスを用いて、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)の発症モデルを介して、自己免疫疾患の病因をラフト機能の面から解析した。
今回我々は、１）常法通りにSMS1ノックアウトキメラマウスを作成し、SMS１遺伝子発現を確認後、このノックアウトマウスの表現型を明らかにし、胸腺、脾臓、末梢血におけるリンパ球分画、ライセニン感受性、CD３抗体架橋刺激による細胞増殖能、同刺激によるサイトカイン産生能を測定しSMS1-KOマウス免疫機能を明らかにした。 ２）このSMS1-KOマウスにおけるCon-A誘導肝炎モデルを用いて、自己免疫性肝炎の発症がSMS1-KOマウスで有意に抑制されることを明らかにした。３）さらに、関節リウマチ(RA)発症モデルを樹立するため、コラーゲン誘導関節炎(CIA)が発症し易いDBAマウスへの交配を繰り返し、SMS1-KO/DMAマウスを樹立した。４）SMS1-KO/DBAマウスを用いたコラーゲン誘導関節炎モデルで、関節炎の発症頻度および血清中サイトカイン産生能について解析したところ、SMS1-KOマウスにおいては、明らかにRAの発症が抑制されていた。５）SMS1-KOマウスにおいては、炎症性サイトカインであるIL-6, TNFの産生が有意に低下し、抑制性サイトカインであるIL-4, IL-10が有意に増加していた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deficient leptin signaling ameliorates systemic lupus erythematosus lesions in MRL/Mp-Fas lpr mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Fujii T, Mimori T, Sato T, Nakamura T, Iwao H, Nakajima A, Miki M, Sakai T, Kawanami T, Tanaka M, Masaki Y, Fukushima T, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 192 ページ: 979-984
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Mechanisms of Lymphoma Development in Sjögren's Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Dong L, Chen Y, Masaki Y, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: Curr Immunol Rev 巻: 9 ページ: 13-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of autophagy and its associated cell death by "sphingolipid rheostat": reciprocal role of ceramide and sphingosine 1-phosphate in the mammalian target of rapamycin pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Kitatani K, Kondo T, Hashimoto-Nishimura M, Asano S, Hayashi A, Mitsutake S, Igarashi Y, Umehara H, Takeya H, Kigawa J and Okazaki T
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 287 ページ: 39898-39910
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=23035115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular heat acclimation regulates cell growth, cell morphology, mitogen-activated protein kinase activation, and expression of aquaporins in mouse fibroblast cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Shido O, Matsuzaki K, Ohno-Shosaku T, Hitomi Y, Tanaka M, Sawaki T, Fujita Y, Kawanami T, Masaki Y, Okazaki T, Nakamura H, Koizumi S, Yachie A and Umehara H
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 30 ページ: 450-457.
  • 査読あり