スフィンゴミエリンＫＯマウスを用いた自己免疫疾患の発症機序の解明と治療法への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22249041
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 梅原 久範 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70247881)
• 研究分担者: 岡崎 和一 関西医科大学, 医学部, 教授 (70145126) ; 岡崎 俊朗 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40233308) ; 渡辺 研 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 運動器疾患研究部, 研究室リーダー (10342966)
• 連携研究者: 河南 崇典 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20350762) ; 藤田 義正 金沢医科大学, 医学部, 講師 (70450880)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: スフィンゴミエリン / リピッドラフト / ノックアウトマウス / 自己免疫性疾患 / 関節リウマチ

研究概要

リピッドラフトの主要構成脂質であるスフィンゴミエリン合成酵素(SMS1)ノックアウトマウスを用いて、自己免疫疾患の発症機序を解析した。SMS1-KOマウスでは、T細胞の活性化の障害により、増殖能やサイトカイン産生能が著しく低下していた。また、ConA誘導実験的肝炎モデルにおいては、有意に肝炎の発症が抑制されていた。また、SMS1-KOマウスのDBAマウスへのバッククロスにより、コラーゲン誘導関節炎発症モデルを樹立した。その結果、SMS1-KOマウスでは関節炎の発症が有意に抑制されていた。以上より、自己免疫性疾患発症におけるリピッドラフトの重要性が証明された。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term Heat Exposure Prevents Hypoxia-Induced Apoptosis in Mouse Fibroblast Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Shido O, Matsuzaki K, Katakura M, Hitomi Y, Tanaka M, Sawaki T, Fujita Y, Kawanami T, Masaki Y, Okazaki T, Nakamura H, Koizumi S, Yachie A and Umehara H
  • 雑誌名: Cell biochemistry and biophysics 巻: (in press)
  • DOI: 10.1007/s12013-014-9912-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient leptin signaling ameliorates systemic lupus erythematosus lesions in MRL/Mp-Fas lpr mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Fujii T, Mimori T, Sato T, Nakamura T, Iwao H, Nakajima A, Miki M, Sakai T, Kawanami T, Tanaka M, Masaki Y, Fukushima T, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 192 ページ: 979-984
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of aquaporin expression in the salivary glands of heat-acclimated rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Matsuzaki K, Ishibashi H, Tanaka M, Sawaki T, Fujita Y, Kawanami T, Masaki Y, Okazaki T, Sekine J, Koizumi S, Yachie A, Umehara H and Shido O
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: 1763
  • DOI: 10.1038/srep01763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Mechanisms of Lymphoma Development in Sjogren's Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Dong L, Chen Y, Masaki Y, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: Current Immunology Reviews 巻: 9 ページ: 13-22
  • DOI: 10.2174/1573395511309010003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of high mobility group box chromosomal protein 1 in rheumatoid arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sun W, Gao R, Su Y, Umehara H, Dong L and Gong F
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford, England) 巻: 52 ページ: 1739-1747
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of autophagy and its associated cell death by "sphingolipid rheostat": reciprocal role of ceramide and sphingosine 1-phosphate in the mammalian target of rapamycin pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Kitatani K, Kondo T, Hashimoto-Nishimura M, Asano S, Hayashi A, Mitsutake S, Igarashi Y, Umehara H, Takeya H, Kigawa J and Okazaki T
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 287 ページ: 39898-39910
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=23035115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular heat acclimation regulates cell growth, cell morphology, mitogen-activated protein kinase activation, and expression of aquaporins in mouse fibroblast cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Shido O, Matsuzaki K, Ohno-Shosaku T, Hitomi Y, Tanaka M, Sawaki T, Fujita Y, Kawanami T, Masaki Y, Okazaki T, Nakamura H, Koizumi S, Yachie A and Umehara H
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem. 巻: 30 ページ: 450-457
  • DOI: 10.1159/000339038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of HITS (FAM107B) expression in cancers of multiple organs : tissue microarray analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Koizumi K, Tanaka T, Ishigaki Y, Yoshitake Y, Yonekura H, Sakuma T, Fukushima T, Umehara H, Ueno S, Minamoto T and Motoo Y
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 41 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of HITS, a newly identified family with sequence similarity 107 protein (FAM107B), in cancer cells by heat shock stimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Ishigaki Y, Xia QS, Ikeda T, Yoshitake Y, Yonekura H, Nojima T, Tanaka T, Umehara H, Tomosugi N, Takata T, Shimasaki T, Nakaya N, Sato I, Kawakami K, Koizumi K, Minamoto T and Motoo Y
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 37 ページ: 583-593
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20664927
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follistatin-related protein/follistatin-like 1 evokes an innate immune response via CD14 and toll-like receptor 4 (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Tanaka M, Usui T, Kawabata D, Shiomi A, Iguchi-Hashimoto M, Shimizu M, Yukawa N, Yoshifuji H, Nojima T, Ohmura K, Fujii T, Umehara H and Mimori T
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586 ページ: 319-324
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=22265692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skewed production of IL-6 and TGFbeta by cultured salivary gland epithelial cells from patients with Sjogren's syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawanami T, Sawaki T, Sakai T, Miki M, Iwao H, Nakajima A, Nakamura T, Sato T, Fujita Y, Tanaka M, Masaki Y, Fukushima T, Hirose Y, Taniguchi M, Sugimoto N, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e45689
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0045689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of fasting-mediated bone marrow atrophy by leptin administration (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Yanagida H, Mimori T, Jin ZX, Sakai T, Kawanami T, Sawaki T, Masaki Y, Fukushima T, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: Cellular immunology 巻: 273 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2011.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4+ T-cell dysfunctions through the impaired lipid rafts ameliorate concanavalin A-induced hepatitis in sphingomyelin synthase 1-knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Dong L, Watanabe K, Itoh M, Huan CR, Tong XP, Nakamura T, Miki M, Iwao H, Nakajima A, Sakai T, Kawanami T, Sawaki T, Masaki Y, Fukushima T, Fujita Y, Tanaka M, Yano M, Okazaki T and Umehara H
  • 雑誌名: International immunology 巻: 24 ページ: 327-337
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cell migration by sphingomyelin synthases : sphingomyelin in lipid rafts decreases responsiveness to signaling by the CXCL12/CXCR4 pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Asano S, Kitatani K, Taniguchi M, Hashimoto M, Zama K, Mitsutake S, Igarashi Y, Takeya H, Kigawa J, Hayashi A, Umehara H and Okazaki T
  • 雑誌名: Molecular and cellular biology 巻: 32 ページ: 3242-3252
  • DOI: 10.1128/MCB.00121-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction and increased reactive oxygen species impair insulin secretion in sphingomyelin synthase 1-null mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Watanabe K, Yamamoto T, Ikeda K, Senokuchi T, Lu M, Kadomatsu T, Tsukano H, Ikawa M, Okabe M, Yamaoka S, Okazaki T, Umehara H, Gotoh T, Song WJ, Node K, Taguchi R, Yamagata K and Oike Y
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 286 ページ: 3992-4002
  • DOI: 10.1074/jbc.M110.179176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingomyelin synthase 1-generated sphingomyelin plays an important role in transferrin trafficking and cell proliferation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shakor AB, Taniguchi M, Kitatani K, Hashimoto M, Asano S, Hayashi A, Nomura K, Bielawski J, Bielawska A, Watanabe K, Kobayashi T, Igarashi Y, Umehara H, Takeya H and Okazaki T
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 286 ページ: 36053-36062
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.228593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of dietary glucosylceramides on squamous cell carcinoma of the head and neck in NOD/SCID mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara K, Kitatani K, Fukushima K, Yazama H, Umehara H, Kikuchi M, Igarashi Y, Kitano H and Okazaki T
  • 雑誌名: International journal of clinical oncology / Japan Society of Clinical Oncology 巻: 16 ページ: 133-140
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=21057846
  • 査読あり