| 研究課題/領域番号 |
22249044
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
久保 亮治 慶應義塾大学, 医学部, 特任講師 (70335256)
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| 研究分担者 |
永尾 圭介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40286521)
大山 学 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10255424)
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90212563)
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| キーワード | タイトジャンクション / 皮膚バリア / ランゲルハンス細胞 / 抗原感作 / 経皮免疫 |
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| 研究概要 |
ランゲルハンス細胞樹状突起と表皮ケラチノサイトとのタイトジャンクション(TJ)形成機構の解析のために、Claudin-1 conditionalノックアウトマウスの作成を行い、ノックアウトES細胞を得、キメラマウスの作成を行った。ヒト表皮におけるTJバリア観察方法を確立し、ヒト表皮顆粒層とTIバリアの3次元構造の詳細な解析を行い、TI、アドヘレンスジャンクション、デスモソームの3つの細胞間接着装置が重層上皮の角層においてどのように分布しているかを明らかにした。ブドウ球菌の表皮剥脱毒素および抗デスモグレイン抗体を用いる巧妙な方法により、蛋白漏出を防ぐバリアとしてのTJ機能を評価する新しい方法を確立した。本法を用いることで、外来蛋白抗原の侵入に対して、ヒト表皮TJがバリアとして機能しうることが初めて示された。次に、ヒト正常皮膚およびアトピー性皮膚炎患者皮膚において、TJバリアの機能変化解析とランゲルハンス細胞の観察を行った。マウスと同様、ヒトにおいてもランゲルハンス細胞の樹状突起は表皮TJとドッキングすること、ドッキングした樹状突起の先端にはlangerin蛋白の濃縮が観察されることを明らかにした。すなわちヒト皮膚においても、TJバリアとドッキングしたランゲルハンス細胞の樹状突起先端では、バーベック顆粒によるTJバリア外からの外来抗原取り込みが行われていることが示唆された。さらに、アトピー性皮膚炎病変部皮膚ではTJバリア機能には異常がないが、表皮TJとランゲルハンス細胞樹状突起とのドッキング数は有意に増加していることを明らかにした。これらの発見は、アトピー性皮膚炎の病態解析、特に外来蛋白抗原に対するアレルギー感作機構を解析する上で重要な意義をもつ。
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