臨床的応用に視点を置いたリンパ行性微小癌転移機構解明の体系的研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22249052
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 大橋 俊夫 信州大学, 医学部, 教授 (80020832)
• 研究分担者: 河合 佳子 信州大学, 医学部, 准教授 (10362112) ; 永井 崇 信州大学, 医学部, 助教 (50514353) ; 安嶋 久美子 信州大学, 医学部, 助教 (70584051)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 循環生理学 / リンパ系 / 癌転移 / リンパ節 / 微小環境

研究概要

乳癌や悪性黒色腫の治療として、その臨床的意義が確立されてきているセンチネルリンパ節理論であるが、生理学的視点から考え直してみると、癌の原発巣から最も多量のリンパ液が流れ込んでいるリンパ節と言い換えることができる、との仮説を提唱してきた。その証明のために、多角的かつ網羅的に解析を行った。本研究課題の遂行により、リンパの流れ自体が刺激となり、リンパ節の微小環境変化を惹起する機構の一部が解明でき、生体内でのセンチネルリンパ節内に癌転移巣を形成する過程が明らかとなった。本研究結果をもとに、センチネルリンパ節内癌転移を抑制あるいは治療するような臨床応用に向けた基盤作りができたと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Cell surface F1/FO ATP synthase contributes to interstitial flow-mediated development of the acidic microenvironment in tumor tissues. Am. J. Physiol (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Kaidoh M, Yokoyama Y, Ohhashi T
  • 雑誌名: Cell Physiol 巻: 305 ページ: C1139-C1150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumour PDGF-BB expression levels determine dual effects of anti-PDGF drugs on vascular remodelling and metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosaka K, Yang Y, Seki T, Nakamura M, Andersson P, Rouhi P, Yang X, Jensen L, Lim S, Feng N, Xue Y, Li X, Larsson O, Ohhashi T, Cao Y
  • 雑誌名: Nat. Comm 巻: 4, article number : 2129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphatic muscle cells in mesenteric lymphatic vessels of various ages (2013)
  • 著者名/発表者名: Bridenbaugh EA, Nizamutdinova IT, Jupiter D, Nagai T, Thangaswamy S, Chatterjee V, Gashev AA
  • 雑誌名: Lymphat. Res. Biol 巻: 11 ページ: 35-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本発汗学会20年のあゆみと将来展望-自らの手掌部発汗研究のあゆみと照らし合わせて- (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 雑誌名: 発汗学 巻: 20(1) ページ: 2-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] ずり応力刺激による脈管内皮細胞機能の制御機構(総説) (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 雑誌名: 信州医学雑誌 巻: 61(2) ページ: 45-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] リンパ管の解剖・生理学の最近のトピックス (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 雑誌名: Angiology Frontier 巻: 12(2) ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shear stress-mediated F1/FO ATP synthase-dependent CO2 gas excretion from human pulmonary arteriolar endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Yoshida K, Kaidoh M, Yokoyama Y, Ohhashi T
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol 巻: 227(5) ページ: 2059-2068
  • 査読あり
• [雑誌論文] The establishment of new lymphology : Overview (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohhashi T
  • 雑誌名: Ann. Vasc. Dis 巻: 5 ページ: 247-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal roles of shear stress in the microenvironmental changes that occur within sentinel lymph nodes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Kaidoh M, Yokoyama Y, Ohhashi T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(7) ページ: 1245-1252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advance in lymph dynamic analysis in lymphatics and lymph nodes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikomi F, Kawai Y, Ohhashi T
  • 雑誌名: Ann. Vasc. Dis 巻: 5 ページ: 258-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current topics of immunohistochemical and biological properties of human lymphatic endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Ohhashi T
  • 雑誌名: Ann. Vasc. Dis 巻: 5 ページ: 269-274
  • 査読あり
• [雑誌論文] リンパ管内皮細胞の機能についての新知見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 雑誌名: リンパ学 巻: 35(1) ページ: 18-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time imaging of the lymphatic channels and sentinel lymph nodes of the stomach using contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid in a porcine model (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Ajima K, Nagai T, Kaidoh M, Ohhashi T
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 102(11) ページ: 2073-2081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aging-associated alterations in contractility of rat mesenteric lymphatic vessels (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Bridenbaugh EA, Gashev AA
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: 18(6) ページ: 463-473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet-derived growth factor (PDGF)-BB produces NO-mediated relaxation and PDGF receptor?dependent tonic contraction in murine iliac lymph vessels (2011)
  • 著者名/発表者名: Maejima D, Kawai Y, Ajima K, Ohhashi T
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: 18(6) ページ: 474-486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin activates Ca2+-permeating nonselective cation channels through protein kinase C in human umbilical vein endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsujino N, Nakada T, Tsubouchi K, Kobayashi M, Kawai Y, Yano S, Matsunaga T, Hirose M, Ohmori S, Ohhashi T, Yamada M
  • 雑誌名: Shinshu Medical Journal 巻: 59(1) ページ: 13-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenteric lymph flow in adult and aged rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Aki TJ, Nagai T, Cote GL, Gashev AA
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol 巻: 301(5) ページ: H1828-1840
  • 査読あり
• [雑誌論文] リンパ管とリンパ節の機能と形態の特性-リンパ浮腫との関連から- (2011)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 雑誌名: 日本マイクロサージャリー学会会誌 巻: 24(3) ページ: 228-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shear stress-induced ATP-mediated endothelial constitutive nitric oxide synthase expression in human lymphatic endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Yokoyama Y, Kaidoh M, Ohhashi T
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol 巻: 298(3) ページ: C647-C655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indocyanine Green and lymphatic imaging : current problems (2010)
  • 著者名/発表者名: Gashev AA, Nagai T, Bridenbauch EA
  • 雑誌名: Lymphat. Res. Biol 巻: 8(2) ページ: 127-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] むくみを深く知るための生理学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 雑誌名: 臨牀看護 巻: 36(7) ページ: 850-854
  • 査読あり
• [雑誌論文] リンパ循環学から視た皮膚の美しさと健康 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 雑誌名: 日本香粧品学会誌 巻: 34(4) ページ: 292-296
  • 査読あり
• [学会発表] 流れ刺激による肺の炭酸ガス排出機構における新しい概念 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 学会等名: 日本学術会議中部地区講演会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2013-07-12
• [学会発表] 肺での炭酸ガス発生における流れ刺激の役割 : 新呼吸概念の提言 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第14回関東心・血管フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-01
• [学会発表] 日本発汗学会20年のあゆみと将来展望 -自らの手掌部発汗研究のあゆみと照らし合わせて- (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第20回日本発汗学会総会
  • 発表場所: 奈良 (特別講演)
  • 年月日: 20120824-25
• [学会発表] 流れ刺激によるリンパ管内皮細胞の特性変化とセンチネルリンパ節環境変化に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第36回日本リンパ学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120628-30
• [学会発表] 260g の偉大な臓器 : 腎臓-体重の1/200 の臓器に1/4 の血液が流れている理由- (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会 日本生理学会教育委員会シンポジウム : 生理学モデル講義
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] 超音波造影剤ソナゾイドによるリンパ節の可視化とその臨床応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、安嶋久美子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会 日本リンパ学会連携シンポジウム
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] VEGF-C を介する集合リンパ管の再疎通現象について (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会 シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120313-14
• [学会発表] リンパ管やリンパ節の生理・病態生理学的役割におけるリンパの流れの意義について (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 学会等名: 第14回リンパ微小循環研究会
  • 発表場所: 大分 (特別講演)
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] リンパ浮腫の外科治療に関連したリンパ動態学の基礎知識 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第47回日本形成外科学会中部支部学術集会
  • 発表場所: 松本 (特別講演)
  • 年月日: 2012-07-07
• [学会発表] 私の研究の歩みとその根底に流れる研究哲学-そこから見た循環器病学の将来展望- (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第60回循環力学研究会
  • 発表場所: 東京 (記念講演)
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] 物理的因子(流れと圧力)と血管の働きとの関係について (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第25回日本老年脳神経外科学会
  • 発表場所: 松本 (教育講演)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Physiological and pathophysiological roles of shear stress in vascular endothelial cells : New proposed concept of shear stress-mediated carbon dioxide exchange in human lungs (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Ohhashi T
  • 学会等名: The 5th Shanghai International Conference on Biophysics and Molecular biology, Symposium
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 20111104-07
• [学会発表] 流れ刺激による脈管内皮細胞の機能制御について (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第52回日本脈管学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20111019-21
• [学会発表] リンパ管系の機能と形態との相互連関について (2011)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第35回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 東京 (基調講演)
  • 年月日: 20110602-04
• [学会発表] リンパ管内皮細胞の機能についての新知見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第35回日本リンパ学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110602-04
• [学会発表] Evaluation of shear stress stimulation for gene and protein expression in lymphatic endothelial cells : with special reference to functional regeneration of collecting lymph vessels (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 学会等名: 第36回日本微小循環学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110210-12
• [学会発表] 炎症・癌転移とリンパ系との連関 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 学会等名: 第59回循環力学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] Detection of sentinel lymph node using contrast-enhanced ultrasonography with sonazoid in swine stomach in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Ajima K, Nagai T, Ohhashi T
  • 学会等名: The 7th International Sentinel Node Society Meeting
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20101118-20
• [学会発表] Novel Basic and Therapeutic Insights in Angiogenesis and Lymphangiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohhashi T
  • 学会等名: 9th World Congress for Microcirculation Chairperson
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20100924-30
• [学会発表] VEGF-C-mediated reconnection of collecting lymph vessels (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Ohhashi T
  • 学会等名: 9th World Congress for Microcirculation Chairperson
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20100924-30
• [学会発表] 循環器学、免疫学、腫瘍学を連携した新しいリンパ学の創生 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第34回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 東京 (特別講演)
  • 年月日: 20100624-26
• [学会発表] リンパ循環学から視た皮膚の美しさと健康 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 学会等名: 第35回日本香粧品学会
  • 発表場所: 東京 (特別講演)
  • 年月日: 2010-06-04
• [学会発表] shear stress 刺激によるリンパ管内皮細胞におけるecNOS 発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 学会等名: 第11回関東心・血管フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] センチネルリンパ節における微小癌転移成立機構について (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 学会等名: 第4回なにわ皮膚腫瘍研究会
  • 発表場所: 大阪 (特別講演)
  • 年月日: 2010-05-14
• [図書] 第8章 血液,第9章 循環,分担執筆 標準生理学 第8版,編集委員 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 502-666
  • 出版者: 医学書院,東京
• [図書] リンパマッサージ健康法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、佐藤佳代子
  • 総ページ数: 12-109
  • 出版者: PHP 研究所, 東京
• [図書] 「診療指針」作成の意義 リンパ浮腫診断治療方針2013(リンパ浮腫療法士認定機構編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: iii
  • 出版者: メディカルトリビューン社, 東京
• [図書] リンパ管の生理リンパ浮腫診断治療方針2013(リンパ浮腫療法士認定機構編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 総ページ数: 9-10
  • 出版者: メディカルトリビューン社, 東京
• [図書] 美と健康の要 リンパと血流大研究 日経ヘルス (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 47-49
  • 出版者: 日経BP社, 東京
• [図書] 流れ刺激による肺の炭酸ガス排出機構における新しい概念 日本学術会議中部地区会議ニュースNo.135 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子
  • 総ページ数: 6-7
• [図書] リンパの誤解 Health & Beauty Review 5月号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 65-69
  • 出版者: 東京
• [図書] リンパ管の生理原発性リンパ浮腫診断治療指針(笹嶋唯博編) (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 総ページ数: 8-10
  • 出版者: メディカルトリビューン社, 東京
• [図書] 名医のセカンドオピニオン週刊朝日増刊号 新「名医」最新治療2013 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 82-83
  • 出版者: 朝日新聞出版,東京
• [図書] 集合リンパ管の再生とリンパ流の効果 生体の科学,金原一郎記念医学医療新興財団,東京,生体の科学 63(6) (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 総ページ数: 577-583
• [図書] 第6章 リンパ浮腫血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 総ページ数: 446-448
  • 出版者: 朝倉書店, 東京
• [図書] 第1章 リンパ管内皮細胞 リンパ浮腫血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合佳子、大橋俊夫
  • 総ページ数: 13-15
  • 出版者: 朝倉書店,東京
• [図書] リンパ管の生理-リンパ浮腫との関連から- よくわかるリンパ浮腫のすべて(光嶋勲 編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 総ページ数: 34-39
  • 出版者: 永井書店,東京
• [図書] リンパ浮腫全書(監修)リンパ浮腫全書 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 165
  • 出版者: へるす出版,東京
• [図書] リンパを流すと健康になる (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 203
  • 出版者: PHP 研究所,東京
• [図書] 健康づくりQ&A乾布摩擦の効果 月刊健康づくり12月号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊夫
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: (財)健康・体力づくり事業財団,東京
• [産業財産権] センチネルリンパ節描出剤 (2011)
  • 発明者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 権利者名: 国立大学法人 信州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2011/064807
  • 出願年月日: 2011-06-28
  • 外国
• [産業財産権] センチネルリンパ節への薬物輸送剤 (2011)
  • 発明者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 権利者名: 国立大学法人 信州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2011/064808
  • 出願年月日: 2011-06-28
  • 外国
• [産業財産権] センチネルリンパ節描出剤 (2010)
  • 発明者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 権利者名: 国立大学法人 信州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2010-151224号
  • 出願年月日: 2010-07-01
• [産業財産権] センチネルリンパ節への薬物輸送剤 (2010)
  • 発明者名: 大橋俊夫、河合佳子
  • 権利者名: 国立大学法人 信州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2010-151243号
  • 出願年月日: 2010-07-01