オステオネットワークの維持と破綻：顎顔面骨疾患の病態解明を目指した基盤研究

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22249061
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山口 朗 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00142430)
• 研究分担者: 坂本 啓 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00302886) ; 飯村 忠浩 東京医科歯科大学, 歯と骨のGCOE拠点, GCOE拠点形成特任教員 (20282775)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 骨芽細胞 / 骨芽細胞 / 骨細胞 / 破骨細胞 / ネットワーク / 顎顔面骨疾患

研究概要

骨内外の緊密なコミュニケーションを担っている細胞・分子群の相互連関をオステオネットワークという概念で捉え、オステオネットワークの維持と破綻による顎顔面骨疾患の病態解明を目指した基盤研究を行い、以下の結果を得た。
１. 骨芽細胞・骨細胞・破骨細胞間ネットワーク維持機構：① 骨芽細胞・骨細胞・破骨細胞間ネットワークを可視化するための骨バイオイメージング法の開発の基盤を構築し、その手法を用いて骨細胞、骨芽細胞の分化過程を解析した。② 骨芽細胞・骨細胞・破骨細胞間ネットワークにおけるNotch シグナルの役割を解析するために、Notch関連分子のトランスジェニック(Tg)およびノックアウト(KO)マウスを用いて骨再生過程を解析し、Notchシグナルが骨細胞の機能を制御している可能性を示す所見を得た。２.骨細胞で特異的にジフテリア毒素受容体(DRT)をdmp1 promoterを用いて骨細胞で特異的に過剰発現させたTgマウスにジフテリ毒素を投与して骨細胞を特異的に死滅させると、破骨細胞性骨級が減弱し、矯正的歯の移動も減少することを明らかにした。３. 骨再生過程におけるCCN3の役割をCCN3 TgおよびKOマウスを用いて検討, CCN3 KOマウスでは骨再生が遅延していることを明らかにした。４.ヒト口腔癌による骨破壊モデルマウスを用いて、マウスとヒトの種特異的なRANKL抗体を用いて、癌細胞と間質細胞が産生する各々のRANKLの機能を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Spatiotemporal disorder in endochondral ossification during axial skeleton development in the Mesp2-null mouse: A developmental etiology of spondylocostal dysostosis and spondylothoracic dysostosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Takahashi Y, Tanabe R, Tamamura Y, Watanabe T, Haraikawa M, Hamagaki M, Hata K, Kanno J, Yoneda T, Saga Y, Goseki-Sone M, Kaneko K, Yamaguchi A, Iimura T
  • 雑誌名: BONE 巻: 53 ページ: 248-258
  • DOI: 10.1016/j.bone.2012.11.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of osteocytes in bone resorption during orthodontic tooth movement. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Iimura T, Ogura K, Moriyama K, Yamaguchi A
  • 雑誌名: J Dent Res 巻: 92 ページ: 340-345
  • DOI: 10.1177/0022034513476037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression profiles of acidic epithelial keratins in Ameloblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Pal KS, Sakamoto K, Aragaki T, Akashi T, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology 巻: 115 ページ: 523-531
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2013.01.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANKL synthesized by both stromal cells and cancer cells plays a crucial role in osteoclastic bone resorption induced by oral cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Lee JW, Sakamoto K, Iimura T, Kayamori K, Yasuda H, Shindoh M, Ito M, Omura K, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Amer J Pathol 巻: 182 ページ: 1890-1899
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.038.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL2 synthesized by oral squamous cell carcinoma is involved in cancer-associated bone destruction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oue E, Lee JW, Sakamoto K, Iimura T, Aoki K, Kayamori K, Michi Y, Yamashiro M,Yamaguchi A
  • 雑誌名: Biochem Bioph Res Co 巻: 424 ページ: 456-461
• [雑誌論文] Structural differences in the osteocyte network between the calvaria and long bone revealed by three-dimensional fluorescence morphometry, possibly reflecting distinct mechano-adaptations and sensitivities. (2012)
  • 著者名/発表者名: Himeno-Ando A, Izumi Y, Yamaguchi A, Iimura T
  • 雑誌名: Biochem Bioph Res Co 巻: 417 ページ: 765-770
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of NOTCH1 expression pertains to maturation abnormalities of keratinocytes in squamous neoplasms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Fujii T, Kawachi H, Miki Y, Omura K, Morita K, Kayamori K, Khanom R, Katsube K, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Lob Invest 巻: 92 ページ: 688-702
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of basal cell keratin 15 and keratin 19 in oral squamous cell carcinoma represent diverse phthophysiologies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Khanom R, Sakamoto K, Pal SK, Shimada Y, Morita K-i, Omura K, Miki Y, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 27 ページ: 949-959
  • DOI: Histol Histopathol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdc42 is required for chondrogenesis and interdigital programmed cell death during limb development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aizawa R, Yamada A, Suzuki D, Iimura T, Kassai H, Harada T, Tsukasaki M, Yamamoto G, Tachikawa T, Nakao K, Yamamoto M, Yamaguchi A, Aiba A, Kamijo R
  • 雑誌名: Mech Dev 巻: 129 ページ: :38-50
  • DOI: 10.1016/j.mod.2012.02.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of lymphatic and blood vessel invasion in oral tongue squamous cell carcinomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michikawa C, Uzawa N, Kayamori K, Sonoda I, Ohyama Y, Okada N, Yamaguchi A, Amagasa T
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 48 ページ: 320-324
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2011.11.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Canine oral mucosal fibroblasts differentiate into osteoblastic cellsin response to BMP-2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umehara K, Iimura T, Sakamoto K, Lin Z, Kasugai S, Igarashi Y, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Anat Rec 巻: 295 ページ: 1327-1335
  • DOI: 10.1002/ar.22510.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increasing participation of Sclerostin in postnatal bone development revealed by three-dimensional immunofluorescence morphometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tamamura Y, Hoshino A, Makino Y, Nishimura R, Kamioka H, Yoneda T, Amagasa T, Yamaguchi A, Iimura T
  • 雑誌名: BONE 巻: 51 ページ: 447-458
  • DOI: 10.1016/j.bone.2012.06.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osterix regulates calcification and degradation of chondrogenic matrices through matrix metalloproteinase (MMP13) expression in association with transcription factor Runx2 during endochondral ossification. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Wakabayashi M, Hata K, Matsubara T, Honma H, Wakisaka S, Kiyonari H, Shioi G, Yamaguchi A, Tsumaki N, Akiyama H, Yoneda T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 33179-33190
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.337063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of chemokine receptor CX3CR1 in maintaining murine bone homeostasis through the regulation of both osteoblasts and osteoclasts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Ueha S, Hanada S, Imai T, Ito M, Yamamoto K, Matsushima K, Yamaguchi A, Iimura T
  • 雑誌名: 10.1242/jcs.113910. 巻: 258 ページ: 28826-28837
  • DOI: J Cell Sci
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retention of bone strength by feeding of milk and dairy products in ovariectomized rats; involvement of changes in serum levels of 1alpha, 25(OH)2D3 and FGF23. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanabe R, Haraikawa M, Sogabe N, Sugimoto A, Kawamura Y, Takasugi S, Nagata M, Nakane A, Yamaguchi A, Iimura T, Masae Goseki-Sone
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2012.07.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A fluorescence spotlight on the clockwork development and metabolism of bone. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iimura T, Nakane A, Sugiyama M, Sato H, Makino Y, Watanabe T, Takagi Y, Numano R, Yamaguchi A
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 30 ページ: 254-269
  • DOI: 10.1007/s00774-011-0295-3.
  • 査読あり
• [学会発表] 顎骨壊死の最新情報 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 朗
  • 学会等名: 第５回口腔先端応用科学研究会
  • 発表場所: 東京、日本大学会館大講堂
  • 年月日: 20130126-20130126
  • 招待講演
• [学会発表] Bone-modifying Agents (BMA)関連顎骨病変の病態・診断・治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口 朗
  • 学会等名: 第５７回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター
  • 年月日: 20121020-20121020
  • 招待講演
• [学会発表] オステオネットワークの維持と破綻：骨疾患の病態解明を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口 朗
  • 学会等名: 第２７回長崎骨粗鬆症研究会
  • 発表場所: 長崎県医師会館
  • 年月日: 20120509-20120509
  • 招待講演
• [学会発表] Bisphosphonate-related osteonecrosis, updates. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A
  • 学会等名: 2012 Sino-Japan Dental Conference
  • 発表場所: Chengdu, Sichaun, China
  • 年月日: 20120427-20120427
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of keratin (K)15 and K19 in oral squamous neoplasms represents diverse phthophysiologies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Khanom Rumana、坂本 啓、山口 朗
  • 学会等名: 第１０１回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京 京王プラザホテル
  • 年月日: 20120426-20120426
• [学会発表] TSP1 in stroma promotes invasion of oral cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Samir Pal、坂本 啓、山口 朗
  • 学会等名: 第１０１回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京 京王プラザホテル
  • 年月日: 20120426-20120426
• [学会発表] Rushtonの硝子体の起源 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本 啓、山口 朗
  • 学会等名: 第１０１回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京 京王プラザホテル
  • 年月日: 20120426-20120426