筋萎縮性側索硬化症の運動ニューロン死：リボゾームＲＮＡ遺伝子転写とＴＤＰ－４３

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22300117
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 小柳 清光 信州大学, 医学部, 教授 (00134958)
• 研究分担者: 山崎 峰雄 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10277577)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: ALS / RNA / ストレス顆粒 / TDP-43 / リボゾームRNA遺伝子転写活性 / Bunina小体 / FUS

研究概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の発症メカニズムを蛋白合成系から解明する目的で、ALSにほぼ選択的に出現するBunina小体（構成成分：シスタチンC）と蛋白合成系の分子シャペロン（KDEL配列）との連関を腰髄前角細胞で免疫組織学的に検討した。対照では、シスタチンC、KDELともに0.1 - 0.2ミクロン大の微細顆粒状で、これらの半数程度が共局在して見えた。ALSではKDELは0.1 - 0.2ミクロン大のものから2ミクロン程度の凝集体まで認められ、比較的大型の凝集塊の多くのものの内部に微細なシスタチンCを容れていた。一方ALSの前角細胞ではシスタチンCは減少し、残存シスタチンCでは0.2ミクロン大の顆粒から2ミクロン大の塊まで認められ、0.2ミクロン大の顆粒の半数程度がKDELと共染した。2ミクロン大の大型の塊はブニナ小体と考えられ、その半数程度がKDEL陽性の微細顆粒を容れていた。シスタチンCおよびKDELの大型の凝集体で、相互にKDELとシスタチンCが微細な顆粒として存在していたことは、KDELとシスタチンCが、Bunina小体形成とKDEL凝集体の相互のseedである可能性を示唆する。ALSにほぼ特異的に出現するBunina小体の構成成分と蛋白合成系との直接的な関連が認められ、ALS運動ニューロンで生じる蛋白合成障害にBunina小体の構成成分が関与していることが示唆された。
遺伝性ALSの一家系でFUS遺伝子のP525L変異を発見し、その姉妹の剖検所見で脊髄、脳幹のみならず前頭葉、基底核、小脳の萎縮を認め、それがFUS陽性封入体の出現と直接には関連していない事を見出した。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical features and a mutation with late onset of limb girdle muscular dystrophy 2B (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T Aoki M, Abe-Kondo E, Shimakura N, Ibi T, Sobue G, Fujii N, Yamazaki M, Hasegawa T, Shimizu J, Tsuji S, Kuzuhara S, Tanaka H, Yoshioka M, Konno H, Onodera H, Itoyama Y, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 84 ページ: 433-440
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Supranuclear ophthalmoparesis and vacuolar degeneration of the cerebral white matter in amyotrophic lateral sclerosis: a clinicopathologic study (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Uchihara T, Mochizuki Y, Ishihara A, Nakamura A, Sasaki S, Uchiyama S, Iwata M, Mizutani T
  • 雑誌名: Amyotrophic lateral sclerosis 巻: 13 ページ: 74-86
  • DOI: DOI:10.3109/17482968.2011.603731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids caused by R782H mutation in CSF1R: Case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Yoshida K, Oyanagi K, Hashimoto T, Ikeda S
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 318 ページ: 115-118
  • DOI: DOI:10.1016/j.jns.2012.03.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial ALS with FUS P525L mutation: two Japanese sisters with multiple system involvement (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki Y, , Isozaki E, Takao M, Hashimoto T, Shibuya M, Arai M, Hosokawa M, Kawata A, Oyanagi K, Mihara B, Mizutani T
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 323 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1016/J.JNS.2012.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinctive clinicopathological features of 2 large families with amyotrophic lateral sclerosis having L106V mutation in SOD1 gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Hineno A, , Nakamura A, Shimojima Y, Yoshida K, Oyanagi K, Ikeda S
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 319 ページ: 63-74
  • DOI: 10.1016/j.jns.2012.05.014
  • 査読あり
• [学会発表] Usability of biosignal communication devices for patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) using tracheostomy ventilation
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Matsuda C, Shimizu T, Nagao M, Mochizuki Y, Hayashi K, Hasegawa RP, Oyanagi K
  • 学会等名: 24th Annual International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: 米国、シカゴ
• [学会発表] ALSの神経因性膀胱：頻発するSOD1遺伝子L106V変異家系における責任病巣
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代，中村昭則，下島吉雄、吉田邦広，小柳清光、池田修一
  • 学会等名: 第53回日本神経学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の初期病変-全経過6ヶ月の1剖検例
  • 著者名/発表者名: 安井香奈子，尾野精一，石田康生，小柳清光
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 口咽頭部・頸部・上肢近位部に限局する筋萎縮性側索硬化症（ALS）の1剖検例
  • 著者名/発表者名: 三上裕嗣，野村誠，安井香奈子，尾野精一，石田康生，小柳清光
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] SOD1遺伝子L106V変異家族性筋萎縮性側索硬化症におけるユビキチン関連蛋白の免疫組織学的検討
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代，浅川美果，中村昭則，吉田邦広，小柳清光，池田修一
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 上位運動ニューロンの組織変性が下位のそれに比し高度であったALS剖検例の検討
  • 著者名/発表者名: 他田真理，柿田明美，志賀篤，黒羽泰子，小池亮子，小柳清光，高橋均，他
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [備考] 信州大学医学部神経難病学講座
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course35.html