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2012 年度 実績報告書

脳領域依存的なアミロイドベータ蛋白質蓄積の分子機構解明

研究課題

研究課題/領域番号 22300118
研究機関独立行政法人国立長寿医療研究センター

研究代表者

柳澤 勝彦  独立行政法人国立長寿医療研究センター, 研究所, 副所長 (10230260)

研究分担者 加藤 晃一  大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (20211849)
村山 繁雄  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 老年病理学研究チーム・神経病理学(ブレインバンク), 部長 (50183653)
松原 輝彦  慶應義塾大学, 理工学部, 講師 (10325251)
山本 直樹  立命館大学, 薬学部, 助教 (90393157)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワード蛋白質 / 痴呆 / 糖鎖 / アルツハイマー病 / アミロイドベータ蛋白質
研究概要

研究成果:本研究は、アルツハイマー病(AD)脳における中核的病理所見であるアミロイドβ蛋白質(Aβ)の凝集・蓄積の分子機構を明らかにすることを目的に、ヒト剖検脳を対象に解析を進めた。平成24年度は、剖検脳リソースの充実を図るべく、68例を高齢者ブレインバンクに登録し、全例に抗Aβ抗体免疫染色を施し、Braakステージ分類、Thal分類、apoE遺伝子多型決定等を行った。次に、脳内におけるAβ重合開始機構について、Aβと神経細胞膜との相互作用を原子間力顕微鏡にて評価することを目的に、剖検脳より調製したシナプトゾームの脂質成分を二分子膜に再構成し、原子間力顕微鏡にて膜の表面構造解析ならびに膜上でのAβの重合動態観察を行い、脳内の領域特異的なAβ蓄積と連関して再構成膜上での濃度依存的なAβ重合誘導が確認された。さらに、神経細胞膜上にあってAβ重合を誘導する責任分子であるガングリオシドとAβとの分子レベルでの相互作用について、様々なガングリオシドを組み込んだ小型の人工的脂質膜での蛋白質と糖脂質の結合特異性に関する体系的なNMR計測が実施可能であることが実証され、両者の相互作用の初期過程を捉えることに成功した。最後に、神経細胞膜上のガングリオシドに依存して形成されるAβ重合体の神経細胞毒性の特性について、平成23年度に引き続き、Aβ(Aβ42)とガングリオシド(GM1)との反応溶液中の神経細胞毒性体の解析法を検討し、神経細胞毒性を発現する分子形態を捕捉することを目的に、本毒性体を認識する特異抗体の作製へと展開した。本研究により、AD脳におけるAβ重合開始過程における神経細胞膜、特にガングリオシドの役割が分子レベルでさらに明らかとなり、神経細胞毒性誘導分子形態の実態解明へと展開が図れたことの意義は大きい。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (44件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (19件) (うち査読あり 18件) 学会発表 (23件) (うち招待講演 7件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Ganglioside-embedding small bicelles for probing membrane-landing processes of intrinsically disordered proteins2013

    • 著者名/発表者名
      T. Yamaguchi
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 49 ページ: 1235-1237

    • DOI

      10.1039/c2cc38016a

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuropathologic analysis of Lewy- related alpha- synucleinopathy in olfactory mucosa.2013

    • 著者名/発表者名
      Funabe S
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 33 ページ: 47-58

    • DOI

      10.1111/j.1440-1789.2012.01329.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multicentre multiobserver study of diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery MRI for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt Jakob disease2013

    • 著者名/発表者名
      Fujita K
    • 雑誌名

      BMJ Open Journal (In press)

      巻: - ページ: -

    • DOI

      -

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Density of GM1 in Nanoclusters Is a Critical Factor in the Formation of a Spherical Assembly of Amyloid β-Protein on Synaptic Plasma Membranes2013

    • 著者名/発表者名
      Teruhiko Matsubara
    • 雑誌名

      Langmuir

      巻: 29(7) ページ: 2258-2264

    • DOI

      10.1021/la3038999

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Central PACAP mediates the sympathetic effects of leptin in a tissue-specific manner.2013

    • 著者名/発表者名
      谷田守
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 238 ページ: 297-304

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2013.02.016.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Propofol and thiopental suppress amyloid fibril formation and GM1 ganglioside expression through the gamma-aminobutyric acid A receptor.2013

    • 著者名/発表者名
      山本直樹
    • 雑誌名

      Anesthesiology (In press)

      巻: - ページ: -

    • DOI

      -

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of Hypothalamic AMP-Activated Protein Kinase in Leptin-Induced Sympathetic Nerve Activation.2013

    • 著者名/発表者名
      谷田守
    • 雑誌名

      PLOS ONE (In press)

      巻: - ページ: -

    • DOI

      -

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysosomal dysfunction in a mouse model of Sandhoff disease leads to accumulation of ganglioside-bound Aβ.2012

    • 著者名/発表者名
      Keilani S.
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 32 ページ: 5223-5236

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.4860-11.2012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The γ-secretase inhibitor DAPT increases the levels of gangliosides at neuritic terminals of differentiating PC12 cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Oikawa N.
    • 雑誌名

      Neurosci Lett

      巻: 525 ページ: 49-53

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2012.07.027.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels: a potential molecular link between epileptic seizures and Abeta generation in Alzheimer's disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Saito Y
    • 雑誌名

      Mol Neurodegener.

      巻: 7 ページ: 50

    • DOI

      10.1186/1750-1326-7-50.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutational analysis of familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis with OPTN mutations in Japanese population.2012

    • 著者名/発表者名
      Naruse H
    • 雑誌名

      Amyotroph Laterl Scler

      巻: 13(6) ページ: 562-6

    • DOI

      10.3109/17482968.2012.684213

  • [雑誌論文] alpha- synuclein pathology in the amyotrophic lateral sclerosis/ Parkinsonism demntia complex in the Kii Peninsula, Japan.2012

    • 著者名/発表者名
      Kokubo Y
    • 雑誌名

      J Neuropath Exp Neurol

      巻: 71(7) ページ: 625-30

    • DOI

      10.1097/NEN.0b013e31825b9680.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced antigen retrieval of amyloid β immunohistochemistry: re-evaluation of amyloid β pathology in Alzheimer disease and its mouse model.2012

    • 著者名/発表者名
      Kai H
    • 雑誌名

      J Histochem Cytochem

      巻: 60(10) ページ: 761-9

    • DOI

      10.1369/0022155412456379

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The TRK-fused gene is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement.2012

    • 著者名/発表者名
      Ishiura H
    • 雑誌名

      Am J Hum Genet.

      巻: 91(2) ページ: 320-9

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2012.07.014.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Altered γ-secretase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Kakuda N
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: 4(4) ページ: 344-52

    • DOI

      10.1002/emmm.201200214.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy2012

    • 著者名/発表者名
      Tsuji H
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 135(11) ページ: 3380-91

    • DOI

      10.1093/brain/aws230.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) cerebellum.2012

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 32(6) ページ: 593-603

    • DOI

      10.1111/j.1440-1789.2012.01302.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suspected limited efficacy of γ-secretase modulators.2012

    • 著者名/発表者名
      Kakuda N
    • 雑誌名

      Neurobiol Aging

      巻: 34(4) ページ: 1101-4

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.017.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Carbohydrate recognition by pentadecapeptide ligands for a series of sialylated oligosaccharides2012

    • 著者名/発表者名
      Teruhiko Matsubara
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 20(21) ページ: 6452-6458

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2012.08.025

    • 査読あり
  • [学会発表] 脳内インスリン抵抗性はシナプス膜表面のGM1集積化を介したAβ重合体形成を誘導する2013

    • 著者名/発表者名
      山本直樹
    • 学会等名
      第133回日本薬学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130327-20130330
  • [学会発表] Aging and peripheral insulin resistance induce brain insulin resistance and amyloid β-protein fibrillogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      山本直樹
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      博多
    • 年月日
      20121211-20121214
  • [学会発表] Haloperidol induces GM1 ganglioside accumulation in the intracellular vesicles of astrocytes through the sigma-1 receptor2012

    • 著者名/発表者名
      笠原梨加
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      博多
    • 年月日
      20121211-20121214
  • [学会発表] Conformational dynamics and interactions of glycoconjugates of therapeutic interest2012

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato
    • 学会等名
      Commemorative Symposium on the 20th Anniversary of the Mizutani Foundation for Glycoscience
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20121128-20121129
    • 招待講演
  • [学会発表] Brain insulin resistance induces Aβ fibrillogenesis through GM1 ganglioside clustering on the surface of presynaptic membranes2012

    • 著者名/発表者名
      山本直樹
    • 学会等名
      第55回日本神経化学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120918-20120921
  • [学会発表] Haloperidol induces GM1 ganglioside accumulation in astrocytes through the sigma receptor2012

    • 著者名/発表者名
      笠原梨加
    • 学会等名
      第55回日本神経化学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120918-20120921
  • [学会発表] FUS-immunopositive Inclusions and Compound Pick Bodies in Two Cases of Frontotemporal Lobar Degeneration with Motor Neuron Disease (FTLDMND).2012

    • 著者名/発表者名
      Murayama S
    • 学会等名
      The 8th International Conference on Frontotemporal Dementias.
    • 発表場所
      Manchester, UK.
    • 年月日
      20120905-20120907
  • [学会発表] Alfa-Synuclein pathology of amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex in the Kii Peninsula, Japan.2012

    • 著者名/発表者名
      Kuzuhara S
    • 学会等名
      The 8th International Conference on Frontotemporal Dementias.
    • 発表場所
      Manchester, UK.
    • 年月日
      20120905-20120907
  • [学会発表] Detection of β-Amyloid by Florbetaben PET: Histopathological Verification in a Global Phase 3 Clinical Trial2012

    • 著者名/発表者名
      Sabbagh M
    • 学会等名
      88th Annual Meeting of the American Association of Neuropathologists.
    • 発表場所
      Chicago, USA.
    • 年月日
      20120621-20120624
  • [学会発表] immunohistochemical Study and Western Blotting of Tauopathy in ALS/Parkinson Dementia Complex(PDC), Kii, Japan.2012

    • 著者名/発表者名
      Murayama S
    • 学会等名
      88th Annual Meeting of the American Association of Neuropathologists.
    • 発表場所
      Chicago, USA.
    • 年月日
      20120621-20120624
  • [学会発表] Role of lipids in the development of Alzheimer pathology.

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa K.
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer’s Disease.
    • 発表場所
      Tianjin, China.
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural views of carbohydrate-protein interaction systems as potential therapeutic targets

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato
    • 学会等名
      The 26th International Carbohydrate Symposium (ICS2012)
    • 発表場所
      Madrid
    • 招待講演
  • [学会発表] NMRを利用したガングリオシド糖鎖間相互作用の観測

    • 著者名/発表者名
      植草義徳
    • 学会等名
      糖鎖科学中部拠点 第10回「若手の力」フォーラム
    • 発表場所
      静岡
  • [学会発表] NMR法を用いたガングリオ複合体における特異的な糖質間相互作用の解析

    • 著者名/発表者名
      植草義徳
    • 学会等名
      第31回 日本糖質学会年会
    • 発表場所
      鹿児島
  • [学会発表] GM-1ガングリオシドがクラスター化したナノ表面の自己組織化

    • 著者名/発表者名
      佐藤宗太
    • 学会等名
      第51回 NMR討論会
    • 発表場所
      名古屋
  • [学会発表] NMR法による神経変性疾患関連タンパク質とガングリオシドクラスターとの相互作用解析

    • 著者名/発表者名
      矢木真穂
    • 学会等名
      第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      京都
  • [学会発表] 複合糖質の構造生物学: 創薬標的としての糖鎖

    • 著者名/発表者名
      加藤晃一
    • 学会等名
      第40回構造活性相関シンポジウム
    • 発表場所
      岡崎
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural Views of Carbohydrate-Protein Interaction Systems as Potential Therapeutic Targets

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato
    • 学会等名
      Pure and Applied Chemistry International Conference 2013 (PACCON 2013)
    • 発表場所
      Chon Buri, Thailand
    • 招待講演
  • [学会発表] NMR Spectroscopic Characterization of the Pathogenic Interaction of Amyloid β Peptide with GM1 Clusters

    • 著者名/発表者名
      Maho Yagi-Utsumi
    • 学会等名
      Pure and Applied Chemistry International Conference 2013 (PACCON 2013)
    • 発表場所
      Chon Buri, Thailand
  • [学会発表] NMR approaches for characterizing molecular recognition process of intrinsically disordered proteins

    • 著者名/発表者名
      M. Yagi-Utsumi
    • 学会等名
      Fifth Korea-Japan Seminars on Biomolecular Sciences: Experiments and Simulations
    • 発表場所
      High1 Resort, Korea
    • 招待講演
  • [学会発表] Conformational dynamics and interactions of oligosaccharides in physiological and pathological contexts

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato
    • 学会等名
      Fifth Korea-Japan Seminars on Biomolecular Sciences: Experiments and Simulations
    • 発表場所
      High1 Resort, Korea
    • 招待講演
  • [学会発表] アミロイドβ凝集に関わる神経細胞膜ガングリオシドナノクラスターの同定

    • 著者名/発表者名
      松原輝彦
    • 学会等名
      第6回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      札幌市
  • [学会発表] シナプトソーム膜類似の糖脂質ナノクラスターの構造とアミロイドβとの相互作用解析

    • 著者名/発表者名
      松原輝彦
    • 学会等名
      日本化学会第93春季年会
    • 発表場所
      草津市
  • [図書] Amyloid, arises on the membranes and acts on the membranes. In:Amyloids: Composition, Function and Pathology (edited by Irene P. Halcheck and Nancy R. Vernon)2012

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa K.
    • 総ページ数
      137-150
    • 出版者
      Nova Science Publishers, Inc.
  • [図書] Structural glycomic approaches to molecular recognition events on cell surfaces. Biochemical Roles of Eukaryotic Cell Surface Macromolecules: 2011 ISCSM Proceedings (Advances in Experimental Medicine and Biology), P. R. Sudhakaran and A. Surolia ed.2012

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato
    • 総ページ数
      15-32
    • 出版者
      Springer Science+Business Media (New York)

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公開日: 2014-07-24  

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