| 研究概要 |
昨年度までに、ドパミン合成のキー酵素をコードするチロシンヒロドキシラーゼ(TH)遺伝子発現をヒト特異的にDJ-1が正に制御する分子機構を明らかにした。(Ishikawa et al. JBC, 2010)。また、パーキンソン病治療薬を目的としてDJ-1の活性領域である106番目のシステイン領域に結合する低分子化合物を生薬成分から(Gao et al. JPS, 2011)、またin silicoｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞにより新たに単離し、様々な誘導体について生理活性をin vitroならびに疾患モデル動物実験において確認・解析した(Kitamura et al. Mol. Neurodegeneration, 2011)。DJ-1特異的結合化合物はDJ-1の106位システインの過剰酸化を防ぎ、PTENを介したシグナル伝達経路におけるDJ-1制御作用を酸化ストレス下でも保持することで酸化ストレス応答遺伝子群のNrf転写制御系に作用することを見出した。また、酸化ストレスから神経細胞を保護する機能を持つタンパク質の一つであり、パーキンソン病患者では発現減少が報告されている小胞モノアミン輸送体2（VMAT2）とDJ-1が直接結合することを見出した（Ishikawa et al. BBRC, 2012）。DJ-1は神経芽腫細胞においてシナプス構成タンパク質ドレブリンと細胞膜直下で共局在し、神経様突起形成を誘導・促進した。DJ-1病原性変異導入やDJ-1ノックダウンにより神経突起形成の誘導は著しく阻害された。またDJ-1ノックアウトマウスでは神経スパイン頭部のサイズが正常マウスと比較して小さくなっており、発生段階においてDJ-1が神経突起形成・成熟に重要な役割を担っていることが強く示唆された。
|
