DJ-1によるパーキンソン病発症機構と創薬展開

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22300119
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有賀 早苗 北海道大学, 大学院・農学研究院, 教授 (90184283)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 脳神経変性疾患 / 癌 / ストレス / 蛋白質 / 遺伝子

研究概要

原癌遺伝子/家族性パーキンソン病原因遺伝子DJ-1(PARK7)の産物タンパク質DJ-1の機能解析からパーキンソン病発症機構の分子機構に迫り、さらにDJ-1を標的とする創薬への展開を目指した。DJ-1はパーキンソン病と関連するドパミン合成主要酵素の転写調節、小胞モノアミン輸送体2(VMAT2)との結合、PTEN結合・抑制によるNrf2依存抗酸化ストレス遺伝子群転写活性化に加えて、アクチン結合タンパク質Drebrinと結合して神経突起形成に関与することを明らかにした。さらに、これらの機能はDJ-1過剰酸化により減弱・失活すること、DJ-1に特異的に結合し過剰酸化を抑制する低分子化合物により機能保持されることが判明し、当該低分子化合物のパーキンソン病治療・予防薬としての可能性が強く示された。

研究成果

• [雑誌論文] Monomer DJ-1 and its N-terminal sequence are necessary for mitochondrial localization of DJ-1 mutants (2013)
  • 著者名/発表者名: Maita, C., Maita, H., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(1) ページ: e54087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized DJ-1 inhibits p53 by sequestering p53 from promoters in a DNA-binding affinity-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K., Saito, Y., Noguchi, N., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 巻: 33(2) ページ: 340-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabring7 degrades c-Myc through complex formation with MM-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Narita, R., Kitaura, H., Torii, A., Tashiro, E., Miyazawa, M., Ariga, H., and Iguchi-Ariga, S.M.M
  • 雑誌名: PLoS ONE PLoS ONE 巻: 7(7) ページ: e41891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of low-densitylipoprotein receptor gene by DJ-1 and effect of DJ-1 on cholesterol homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S., Yamane, T., Takahashi-Niki, K., Kato, I., Niki, T., Goldberg, M.S., Shen, J., Ishimoto, K., Doi, T., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(5) ページ: e38144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of vesicular monoamine transporter 2 activity by DJ-1 in SH-SY5Y cells.Biochem (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S., Tanaka, Y., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H. and Iguchi-Ariga, S.M.M
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 巻: 42(4) ページ: 813-818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of a new DJ-1-binding compound against neurodegeneration in Parkinson's disease and stroke model rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, Y., Watanabe, S., Taguchi, M., Takagi, K., Kawata, T., Takahashi-Niki, K., Yasui, H., Maita, H., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H
  • 雑誌名: Mol. Neurodegeneration 巻: 6 (1) ページ: 48-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prefoldin subunits are protected fromubiquitin-proteasome system-mediated degradation by forming complex with other constituent subunits (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M., Tashiro, E., Kitaura, H., Maita, H., Suto, H., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 (22) ページ: 19191-19203
  • 査読あり
• [雑誌論文] DJ-1-mediated Protective Effect of Protocatechuic Aldehyde against Oxidative Stress in SH-SY5Y cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Gao, J-W., Yamane, T., Maita, H., Ishikawa, S., Iguchi-Ariga, S.M.M., Pu, X-P. and Ariga, H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115(1) ページ: 36-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human DJ-1-specific transcriptional activation of tyrosine hydroxylase gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S., Taira, T., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H. and Iguchi-Ariga, S.M.M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 39718-39731
  • 査読あり
• [雑誌論文] DJ-1, an oncogene and causative gene for familial Parkinson's disease,is essential for SV40 transformation in mouse fibroblasts through up-regulation of c-Myc (2010)
  • 著者名/発表者名: Kim Y.C., Kitaura, H., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 584 ページ: 3891-3895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Report on the Women in PhysiologySymposium in IUPS 2009 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura, J., Suzuki, Y., Mizumura, K., Katagiri, C., Azuma, K., Hao, L.Y., Gulia, K.K., Wray, S., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Barrett, K.E
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci 巻: 60 ページ: 227-234
  • 査読あり
• [学会発表] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Ariga, H., Kitamura, Y. & Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The BRC International Conference
  • 発表場所: ShineVilleResort, Jeju Island, Korea
  • 年月日: 20120627-29
• [学会発表] DJ-1 とプロリン生合成酵素 PYCR1 の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安田樹、梶勇輔、我妻智博、仁木剛史、有 賀寛芳、 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] パーキンソン 病原因遺伝子産物 DJ-1 による酸化ストレス 依存的な p53 機能調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、 有 賀(井口)早苗 、有賀寛芳
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 とその結合化合物による酸化ストレス誘導 Nrf2 転写活性化能に対する影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、岡本麻美、 遠藤仁郎、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] DJ-1 の PTEN、Nrf2 を介 した細胞死抑制に対する DJ-1 結合化合物の効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤仁郎、仁木剛史、岡本麻美、有賀寛芳、 有 賀(井 口)早苗
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] DJ-1 とプロリン 生合成酵素 PYCR1 の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安田樹、梶勇輔、我妻智博、仁木剛史、有 賀寛芳、 有賀(井口) 早苗
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 とスパイン形成制御因子 Drebrin の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤珠代、石川静麻、仁木(高橋)加寿子、 仁木剛史、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] DJ-1, a familial Parkinson's disease-linked protein, promotes the effect of Drebrin on neurite-like projection formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., Ishikawa, S., Niki, K., Niki, T., Ariga, H.Ariga, H. & Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry / 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Kobe International Conference Center, Japan
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] Analysis of interaction between DJ-1 and PYCR1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, T., Kaji, Y. Agatsuma, T., Niki, T., Ariga, H.Ariga, H. & Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry / 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Kobe International Conference Center, Japan
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] DJ-1 inhibits affects cell protection under the oxidative stress condition through regulating DNA-binding activity of p53 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K., Iguchi-Ariga, S.M.M. & Ariga, H. Oxidized
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry/ 55th Annual Meeting of the JapaneseSociety for Neurochemistry
  • 発表場所: Kobe International ConferenceCenter, Japan
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] Oxidative stress-response by DJ-1 and its binding compounds (2012)
  • 著者名/発表者名: Niki, T., Niki-Takahashi, K., Okamoto, A., Endo, J., Miyakawa, T., Ariga, H. & Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry / 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Kobe International Conference Center, Japan
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 とスパイン形成制御因子 Drebrin の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤珠代、石川静麻、仁木(高橋)加寿子、 仁木剛史、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学札幌キャンパス
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] DJ-1 とプロリン 生合成酵素 PYCR1 の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安田樹、梶勇輔、我妻智博、仁木剛史、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学札幌キャンパス
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] DJ-1 結合化合物による DJ-1 の PTEN 酵素活性抑制機能の調節機構解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤仁郎、仁木剛史、岡本麻美、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学札幌キャンパス
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] DJ-1 と PTEN の相互 作用に対する DJ-1 結合化合物の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤仁郎、仁木剛史、岡本麻美、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学札幌キャンパス
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] DJ-1 とスパイン形成関連タンパク質 Drebrinとの相互作用解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤珠代、石川静麻、仁木剛史、仁木(高橋) 加寿子、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学札幌キャンパス
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 による酸化ストレス依存的な p53 機能調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、 有賀(井口)早苗 、有賀寛芳
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学札幌キャンパス
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] DJ-1 とプロリン生合成酵素 PYCR1 との相互作用の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田樹,梶勇輔,仁木剛史,有賀寛芳, 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] PAP-1/RP9h による TDG 活性調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩澤一史,長岡俊大,楊方偉,米田宏,有賀寛芳,有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] DJ-1 oxidized at C106 inhibits p53-activatedDUSP1 expression by sequestering p53 from the promoter through binding to the DNA-binding region of p53 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K, Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H.
  • 学会等名: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Oxidative stress-response by DJ-1 and its binding compounds (2011)
  • 著者名/発表者名: Niki, T., Takahashi-Niki, K., Okamoto, A., Endo, J., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S. M. M.
  • 学会等名: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ariga, H., Kitamura, Y. & Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: AACL-2011 Japan-Korea Joint conference on brain aging and neurodegeneration
  • 発表場所: Nagasaki University, Nagasaki, Japan
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 とその結合化合物による酸化ストレ ス誘導 Nrf2 転写活性化能に対する影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁木剛史、仁木(高橋) 加寿子、岡本麻美、遠藤仁朗、瀬在和哉、有賀寛芳、 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 酸化修飾され たパーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 は p53 による転写活性化を DNA 結合配列特異的に抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] DJ-1 oxidized at C106 inhibits p53-activated DUSP1 expression by sequestering p53 from the promoter (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K, Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H.
  • 学会等名: ISN-ESN 201123rd Biennial Meeting (International society for neurochemistry with the European society for neurochemistry)
  • 発表場所: Megaron Athens International Conference Centre, Athens, Greece
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] Oxidative status of DJ-1 regulates DNA-binding activity of p53. BMB2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ、米田宏、 有賀(井口)早苗、 有賀寛芳
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物 DJ-1 とその結合化合物による酸化ストレス応答 BMB2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、遠藤仁郎、瀬在和哉、岡本麻美、有賀寛芳、 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] PAP-1 を介したリン酸化シグナルによる TDG 機能調節の可能性 BMB2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長岡俊夫、加藤圭祐、楊方偉、米田宏、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Human DJ-1-specific transcriptional activation of the tyrosine hydroxylase gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S., Taira, T., Niki-Takahashi, K., Niki, T., Ariga, H., and Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Oxidative status of DJ-1-dependent regulation of the p53 signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Iguchi-Ariga, S.M.M., Ariga, H.
  • 学会等名: The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience. The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Myc-dependent autonomous DNA replication of the sequence upstream of human c-myc gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Okumura, S., Ishikawa, S., Niki, T., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The 34th FEBS Congress
  • 発表場所: Prague Congress Centre, Prague, Czech
  • 年月日: 2010-09-06
• [学会発表] Human DJ-1-specific transcriptional activation of the tyrosine hydroxylasegene (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川静麻, 平敬宏, 仁木(高橋)加寿子,仁木剛史, 有賀寛芳, 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-09-03
• [備考]
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/index.html