研究課題
生殖細胞ゲノムで生じた突然変異は先天異常や遺伝性疾患の原因となる一方で、塩基配列の多様性を増しゲノム進化の原動力となると考えられる。本研究ではマウスの生殖細胞におけるゲノム変異誘発を抑制する分子メカニズムの解明を目的としている。具体的には活性酸素によって生じるDNA損傷に対する各種DNA修復機構欠損マウスをモデルとして遺伝性変異を高頻度に誘発する系を確立し、生殖細胞系列での分子病態の解析を行ない、自然突然変異の主要な原因と考えられる酸化的損傷塩基の寄与並びにそれらに対するDNA修復機構の破綻による継世代的影響を明らかにする。本年度は精巣における突然変異の頻度と種類を解析する為に、突然変異解析用レポーター遺伝子をゲノムに組み込んだトランスジェニックマウスと種々のDNA修復遺伝子欠損マウスを交配し目的の遺伝子型のマウスの作製を行い、現在継続中である。また、これまでに私たちはグアニンの酸化体である8オキソグアニンが配偶子形成過程で相同染色体組換えの誘発要因となっている可能性を見いだしていることから、減数分裂期の相同染色体組換え頻度との関連についての解析を行った。8オキソグアニンの修復に関与する遺伝子を欠損させたノックアウトマウスの精巣を用い、減数分裂期の相同染色体組換えを解析したところ、野生型マウスに比較してその頻度が上昇していることを明らかにした。さらにDNA鎖切断の頻度、γH2AおよびRad51の免疫染色性がノックアウトマウスの減数分裂期の細胞で上昇していたことから、ゲノム中およびヌクレオチドプール中の8オキソグアニン量の上昇に起因してDNA鎖切断が誘発され、結果として相同染色体組換え頻度が上昇することが推測された。これらの成果は現在投稿準備中である。
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福岡医学雑誌
Nucleic Acids Research
巻: 9 ページ: 2891-2903
