| 研究概要 |
本研究では,「生後まもなく心筋細胞が細胞周期から逸脱して終末分化し,細胞分裂能を喪失する現象には,胎児における胎盤呼吸から新生児における空気呼吸への個体発生学的変化(fetal-neonatal transition,胎児-新生児遷移),それに伴う酸化ストレスが関与している」という独創的な仮説の立証を研究目的としている。具体的には,胎児-新生児遷移に伴った酸化ストレスに起因する活性酸素種(reactive oxygen species,ROS)→p38MAPK→Cx43発現(とくにミトコンドリア内膜)シグナル伝達系が閉じた正の伝達系,すなわち正帰還制御ループ(positive-feedback regulation loop)を形成することが,出生後における心筋細胞の終末分化に,極めて重要な役割を果たしているという独創的な仮説を計画年度内に立証する。本年度における研究成果は,以下のようにまとめられる。
(1)心筋細胞に対する酸化ストレスとして,過酸化水素(H_2O_2)を培養系に対して付加した。
その結果,p38MAPKの活性化を介したCx43発現の増加が生じ,とくにミトコンドリア内膜でのCx43発現の増加が活性酸素種:(ROS)の発生増加に関与している可能性を明らかにできた。
(2)新生ラットから単離した心筋細胞対して,siRNA transfectionによってCx43 knock-down(KD)を行った。その結果,Cx43KDによって心筋細胞のROS生成が抑制されることがわかった。
そしてこのことには,Cx43KDによりミトコンドリア内膜でのCx43発現減少が関与している可能性を明らかにできた。
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