| 研究概要 |
本研究では，「生後まもなく心筋細胞が細胞周期から逸脱して終末分化し，細胞分裂能を喪失する現象には，胎児における胎盤呼吸から新生児における空気呼吸への個体発生学的変化（fetal-neonatal transition,胎児－新生児遷移），それに伴う酸化ストレスが関与している」という独創的な仮説の立証を研究目的としている。具体的には，胎児－新生児遷移に伴った酸化ストレスに起因する活性酸素種 (reactive oxygen species, ROS) → p38 MAPK → Cx43発現（とくにミトコンドリア内膜）シグナル伝達系が閉じた正の伝達系，すなわち正帰還制御ループ (positive - feedback regulation loop) を形成することが，出生後における心筋細胞の終末分化に，極めて重要な役割を果たしているという独創的な仮説を計画年度内に立証する。本年度における研究成果は，以下のようにまとめられる。
（１）新生ラットから単離した培養心筋細胞に対して，酸化ストレスとして過酸化水素を添加すると，心筋細胞におけるp38 MAPKの活性化およびCx43発現が上昇した。一方，Cx43 siRNA添加によって心筋細胞におけるCx43 knockdown (Cx43 KD) を行うと，心筋細胞内活性酸素種 (ROS) の生成が抑えられ，p38 MAPK活性も抑制された。これらの実験結果は，因果関係（原因と結果）が逆転しており，制御ループが閉じていることを示唆している。
（２）以上から，胎児－新生児遷移に伴った酸化ストレスに起因する活性酸素種 → p38 MAPK → Cx43発現シグナル伝達系が閉じた正の伝達系，すなわち正帰還制御ループを形成することが，出生後における心筋細胞の終末分化に，極めて重要な役割を果たしている可能性を明らかに出来た。
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