多様な画像モダリティーに対応した高分子造影剤システムの創成

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22300170
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医用生体工学・生体材料学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 横山 昌幸 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20220577)
• 連携研究者: 白石 貢一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40426284)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 薬物送達システム / 画像診断 / 合成高分子 / 造影剤 / モダリティー

研究概要

本研究は、MRI,PET,SPECT,超音波の多様な画像化原理に基づく分子イメージング用造影剤を合成高分子から作製することである。高分子ミセルMRI造影剤では、マウス固形がんへのターゲティングに成功し、微小癌のコントラストの高い画像を得た。さらに、このキャリアーに対する免疫反応を解析したところ、PEG-リポソームと異なりABC現象という有害事象を起こすことがないことが判明し、臨床的有用性の高い造影剤システムであることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Hydrophobic Molecules Infiltrating into the PEG Domain of the Core/Shell Interface of a Polymeric Micelle: Evidence Obtained with Anomalous Small-Angle X-ray Scattering (2013)
  • 著者名/発表者名: Sanada, Y.; Akiba, I.; Sakurai, K. Shiraishi, K.; Yokoyama, M.;Mylonas, E.; Ohta, N.; Yagi, N.; Shinohara, Y.; Amemiya, Y
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 135(7) ページ: 2574-82
• [雑誌論文] Hydrophobic blocks of PEG-conjugates play a significant role in the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, M. Hamano, H. Ma, K. Kawano, Y. Maitani, T. Aoshi, K. J. Ishii, M. Yokoyama
  • 雑誌名: J. Controlled Release 巻: 165(3) ページ: 183-190
  • DOI: doi:10.1016/j.jconrel.2012.11.016
• [雑誌論文] SAXS と FFF-MLAS を組み合わせた高分子ミセルのキャラクタリゼーション (2012)
  • 著者名/発表者名: 真田雄介、秋葉勇、橋田智史、白石貢一、横山昌幸、八木直人、篠原佑也、雨宮慶幸、櫻井和朗
  • 雑誌名: 高分子論文集 巻: 69(7) ページ: 346-357
  • DOI: doi:org/10.1295/koron.69.346
• [雑誌論文] Size-dependent induction of accelerated blood clearance phenomenon by repeated injections of polymeric micelles (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Koide, T. Asai, H. Ando, K. Shiraishi,M. Yokoyama, and N. Oku
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 432 ページ: 75-79
  • DOI: doi:10.1016/j.ijpharm.2012.04.049
• [雑誌論文] Composition Dependence of the Micellar Architecture Made from Poly(ethylene glycol)- block-poly(partially benzyl-esterified aspartic acid) (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Sanada, I. Akiba, S. Hashida, K. Sakurai, K. Shiraishi, M. Yokoyama, N. Yagi, Y. Shinohara, and Y. Amemiya
  • 雑誌名: Journal of Physical Chemistry B 巻: 116 ページ: 8241-8250
  • DOI: DOI:10.1021/jp300936
• [雑誌論文] Tumor environment changed by combretastatin derivative (Cderiv) pretreatment that leads to effective tumor targeting (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, Y. Harada, K. Kawano, Y. Maitani, K. Hori, K. Yanagihara, M. Takigahira, and M. Yokoyama
  • 雑誌名: MRI studies and antitumor activity of polymeric micelle carrier systems, Pharmaceutical Research 巻: 29 ページ: 178-186
  • DOI: doi:10.1007/s11095-011-0525-3
• [雑誌論文] A facile preparation method of a PFC-containing nano-sized emulsion for theranostics of solid tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, R. Endoh, H. Furuhata, M. Nishihara, R. Suzuki, K. Maruyama, Y. Oda, J. Jo, Y. Tabata, J. Yamamoto, M. Yokoyama
  • 雑誌名: International J. of Pharmaceutics 巻: 421 ページ: 379-87
• [雑誌論文] Effects of organic solvents on drug incorporation into polymeric carriers and morphological analyses of drug-incorporated polymeric micelles (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Harada, T. Yamamoto, M. Sakai, T. Saiki, K. Kawano, Y. Maitani, M. Yokoyama
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 404 ページ: 271-280
• [雑誌論文] Clinical applications of polymeric micelle carrier systems in chemotherapy and image diagnosis of solid tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyama
  • 雑誌名: Journal of Experimental and Clinical Medicine 巻: 3(4) ページ: 151-158
• [雑誌論文] Polyion complex micelle MRI contrast agents from poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lysine) block copolymers having Gd-DOTA;preparations and their control of T1-relaxivities and blood circulation characteristics (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, K. Kawano, Y. Maitani, and M. Yokoyama
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 148(2) ページ: 160-7
• [雑誌論文] Encapsulation of a Hydrophobic Drug into a Polymer-Micelle Core Explored with Synchrotron SAXS (2010)
  • 著者名/発表者名: I. Akiba, N. Terada, S. Hashida, and K. Sakurai, T. Sato, K. Shiraishi, and M. Yokoyama, H. Masunaga, H. Ogawa and N. Yagi
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 26(10) ページ: 7544-7551
• [雑誌論文] Accelerated Blood Clearance Was Not Induced for a Gadolinium-Containing PEG-poly(L-lysine)-Based Polymeric Micelle in Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Ma, K. Shiraishi, T. Minowa, K. Kawano, M. Yokoyama, Y. Hattori, and Y. Maitani
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 27 ページ: 296-302
• [雑誌論文] Polymeric micelles as a novel drug carrier system and their required considerations for clinical trials (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyama
  • 雑誌名: Expert Opinion on Drug Delivery 巻: 7(2) ページ: 145-58
• [学会発表] Polymeric micelle carriers for theranostics of various diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyamaand K. Shiraishi
  • 学会等名: 2012 International Conference of The Korean Society of Pharmaceutical Sciences and Technology
  • 発表場所: 光州(韓国)
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] PEG に対する免疫現象である ABC 現象の解明に向けた光内核架橋高分子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 横山昌幸, 中井啓太, 遊佐真一
  • 学会等名: 日本バイオマテリアル学会シンポジウム 2012
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] PEG を有するキャリアにより産生される抗 PEG IgM 抗体の認識領域 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸, 白石貢一, 川野久美, 米谷芳枝, 青枝大貴, 石井健
  • 学会等名: 日本バイオマテリアル学会シンポジウム 2012
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] Preparation of photo cross-linkable polymeric micelles for elucidation of size dependent PEG-related immune response (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 中井啓太, 遊佐真一, 横山昌幸
  • 学会等名: 第61回高分子討論会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 高分子ミセルの構造制御と PEG を介する免疫現象の誘導と認識との関係 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 川野久美, 米谷芳枝, 真田雄介, 櫻井和朗, 青枝大貴, 石井健, 横山昌幸
  • 学会等名: 第61回高分子討論会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] PEG-related nanocarriers, potential as diagnostic agent and its immune response (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, M. Hamano, Y. Maitani, D. Aoshi, K.Ishii, M. Yokoyama
  • 学会等名: World Molecular Imaging Congress2012
  • 発表場所: ダブリン(アイルランド)
  • 年月日: 2012-09-08
• [学会発表] 粒子径依存的な ABC 現象解明に向けた光内核架橋可能な高分子ミセルの作製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 濱野幹子, 川野久美, 米谷芳枝, 青枝大貴, 石井健, 横山昌幸
  • 学会等名: 第28回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] ABC 現象を担う IgM 抗体と PEG の認識領域の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 濱野幹子, 川野久美, 米谷芳枝, 青枝大貴, 石井健, 横山昌幸
  • 学会等名: 第28回日本 DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] 高分子ミセルの構造解析・特性により明らかにされるブロックコポリマー組成が高分子ミセル表面 PEG 密度へ与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 真田雄介, 櫻井和朗, 横山昌幸
  • 学会等名: 第61回高分子学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-29
• [学会発表] 高分子ミセル MRI 造影剤の PEG に対する免疫現象 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 濱野幹子, 川野久美, 米谷芳枝, 横山昌幸
  • 学会等名: 第7回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 小角 X 線異常散乱を用いた高分子ミセル中の臭素化合物の位置決定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 真田雄介・白石貢一・横山昌幸・櫻井和朗
  • 学会等名: 第60回高分子討論会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] SAXS、FFF-MALS を用いたブロック共重合体ミセルの精密構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 真田雄介・白石貢一・横山昌幸・櫻井和朗
  • 学会等名: 第60回高分子討論会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] 物理封入高分子ミセルの詳細な構造解析と薬物と高分子の相互作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一・真田雄介・櫻井和朗・横山昌幸
  • 学会等名: 第60回高分子討論会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] Polymeric micelle MRI contrast agent detects hemorrhage risk of t-PA leakage in acute ischemic stroke (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, R. Endo, Z. Wang, I. Aoki, M. Yokoyama
  • 学会等名: 2011 World Molecular Imaging Congress
  • 発表場所: サンディエゴ(アメリカ)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Targeted diagnosis and therapy using polymeric micelle carriers (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyama, K. Shiraishi, K. Kawano, Y. Maitani
  • 学会等名: 14th Asian Chemical Congress
  • 発表場所: バンコク(タイ)
  • 年月日: 2011-09-05
• [学会発表] Effect of Inner Core Character of Polymeric Micelles on ABC Phenomenon (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, H. Ma, K. Kawano, Y. Maitani, M. Yokoyama
  • 学会等名: 38th Annual Meeting and Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: National Harbor(アメリカ)
  • 年月日: 2011-07-31
• [学会発表] Rhodamine 標識 PEG修飾リポソームによるABC 現象誘導の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口 美智子,内藤 陽子,青枝 大貴,石井 健,白石貢一,横山昌幸,米谷 芳枝
  • 学会等名: 第27回日本 DDS 学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-09
• [学会発表] 薬物封入高分子ミセルの構造解析と放出挙動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 増田昌子, 眞田 雄介, 櫻井 和朗, 橋本 和彦, 横山昌幸
  • 学会等名: 第27回日本 DDS 学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-09
• [学会発表] 急性脳梗塞 tPA 治療時における出血リスクの高分子ミセル MRI 造影剤による評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一・遠藤怜子 ・王作軍・青木伊知男・横山昌幸
  • 学会等名: 第6回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] 光架橋可能なカルコン誘導体を用いる内核架橋高分子ミセルの作製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤順一, 白石貢一, 遊佐真一, 伊東聖訓, 橋本和彦, 大川春樹, 横山昌幸
  • 学会等名: 第60回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-05-25
• [学会発表] 高分子ミセルキャリヤーの免疫原性制御のためのインターフェース設計 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸、白石貢一
  • 学会等名: 「ソフトインターフェースの分子科学」第5回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] 薬物標的治療に求められる合成高分子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 学会等名: 平成22年度東海シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-01-27
• [学会発表] ABC phenomenon of nanocarrier-based MRI contrast agents and their importance for tumor targeting by the EPR effect (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, H. Ma, K. Kawano, Y. Maitani, and M. Yokoyama
  • 学会等名: PACIFICHEM2010
  • 発表場所: ホノルル、アメリカ
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Combined diagnosis and chemotherapy of solid tumors using polymeric micelle carriers (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyama
  • 学会等名: PACIFICHEM2010
  • 発表場所: ホノルル、アメリカ
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] リポソームの親水・疎水性界面の ABC 現象への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一、馬会利、川野久美、米谷芳枝、横山昌幸、高分子ミセル
  • 学会等名: 第59回高分子討論会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-09-15
• [学会発表] Effective tumor targeting of polymeric micelle MRI contrast agent by a tumor vascular disrupting agent (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, K. Kawano, Y. Maitani, K. Hori, and M. Yokoyama
  • 学会等名: 2010 World Molecular Imaging Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] Does ABC phenomenon occur for polymeric micelle MRI contrast agents? (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyama, K. Shiraishi, H. Ma, T. Minowa, K. Kawano, Y. Hattori3 and Y. Maitani
  • 学会等名: 37th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: ポートランド(アメリカ)
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] Combretastatin derivative (Cderiv) as a vascular disrupting agent enhances tumor accumulation of polymeric micelle carrier system (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraishi, K. Kawano, Y. Maitani, K. Hori, and M. Yokoyama
  • 学会等名: 37th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: ポートランド(アメリカ)
  • 年月日: 2010-07-13
• [学会発表] 高分子ミセル MRI 造影剤の頻回投与による ABC 現象への影響と診断への有用性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一、馬会利、川野久美、米谷芳枝、横山昌幸
  • 学会等名: 第26回日本 DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 高分子ミセルキャリア内核の影響による ABC 現象の発現と回避 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一、馬会利、川野久美、米谷芳枝、横山昌幸
  • 学会等名: 第26回日本 DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 臨床診断用超音波による各種相変化型ナノ液滴の気相化と圧壊の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤怜子、白石貢一、川畑健一、田畑泰彦、横山昌幸、古幡博
  • 学会等名: 日本超音波医学会第83回学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-05-31
• [学会発表] 高分子ミセル MRI 造影剤と ABC 現象の検証 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一,川野久美,米谷芳枝,横山昌幸
  • 学会等名: 第5回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2010-05-22
• [図書] 高分子ミセルにおける薬物封入・放出制御、遺伝子医学MOOK別冊 ここまで広がるドラッグ徐放技術の最前線-古くて新しいドラッグデリバリーシステム- (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 総ページ数: 90-95
  • 出版者: (株)メディカルドゥ
• [図書] 薬物ターゲティング評価への分子イメージングの利用、佐治英郎編集、遺伝子医学 MOOK18、創薬研究への分子イメージング応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 総ページ数: 127-132
  • 出版者: メデイカルドゥ
• [備考] 大学ホームページ
  • URL: http://www.jikei.ac.jp/academic/course/24_gazou.html