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2011 年度 実績報告書

超安定なポリイオンコンプレックス被覆分解性高分子ミセル型ドラッグキャリヤーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 22300172
研究機関関西大学

研究代表者

大矢 裕一  関西大学, 化学生命工学部, 教授 (10213886)

キーワード高分子ミセル / 生分解性高分子 / ドラッグキャリア / ポリ乳酸 / ポリペプチド / ポリイオンコンプレックス / ヒアルロン酸 / ターゲティング
研究概要

親水性および疎水性セグメントからなる両親媒性高分子は,水中でミセル様の会合体を形成することが知られており,DDS用キャリヤーとして有望視されている。これまでに,生分解性のポリリシン-ポリ乳酸・ABジブロック共重合体(PLys^+-b-PLLA)から調製される正電荷を有するミセルを,ポリイオンコンプレックス(PIC)形成によりビアルロン酸(HA)で被覆すると,安定性の著しい向上やステルス性の付与などが達成されることを見いだした。今年度は,このPIC被覆ミセルに肝実質細胞に対する標的指向性を付与することを目的として,肝実質細胞に特異的に認識される糖鎖であるガラクトースを修飾したヒアルロン酸(Gal-HA)で被覆して,表面にガラクトースを導入した高分子ミセルを調製し,その細胞取り込み等について検討した。動的光散乱(DLS)測定により,PIC被覆することにより粒径が大きくなったこと,ゼータ電位測定により表面電荷が正から負へと変化したこと,臨界ミセル濃度(CMC)測定よりミセルの安定性が著しく向上したことなどからGal-HAによる被覆を確認した。Gal-HA被覆ミセル水溶液にガラクトース認識レクチンであるPNAを添加したところ,凝集に伴う光透過率の低下が見られたことから,ミセル表面にガラクトース残基が存在していることが示唆された。また,共焦点レーザー蛍光顕微鏡(CLSM)観察により,ヒト肝癌細胞HepG2に対するGal-HA被覆ミセルの高い取り込みが観測された。この現象は,阻害剤であるガラクトース等の添加によって阻害されたことからHepG2細胞への取り込みは細胞表面のレセプターを介した特異的なものであることが示唆された。これらの結果より,Gal-HA被覆高分子ミセルは,高い安定性を有する細胞特異的DDS用キャリヤーとしての応用が期待できる

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

HA-被覆ミセルの肝類洞内皮細胞に対する取り込み,ガラクトース修飾による肝実質細胞への取り込み促進については,予定通り検討を終了しているが,これらのin vivoにおける体内動態についての検討は条件設定がうまくいかず,信頼できる結果を得ていない。また,多重被覆ミセルについては,調製はできているが,酵素に応答した段階的分解を定量的に検出することができておらず,その手法を検討中である。

今後の研究の推進方策

各種ミセルのin vivoにおける体内動態解析については,条件設定をほぼ終わりつつあり,研究協力者である九州大学丸山厚先生との共同研究により,測定のめどが立っている。また,多重被覆ミセルについては,各層を異なる蛍光色素でラベル化する手法を確立したので,酵素に応答した段階的分解を定量的に検出することができると考えられる。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (11件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Biodegradable Stereocomplex Materials of Polylactide-Grafted Dextran Exhibiting Soft and Tough Properties in Dry and Wet States2012

    • 著者名/発表者名
      K. Nagahama, K. Shimizu, S. Ichimura, A. Takahashi, T. Ouchi, Y. Ohya
    • 雑誌名

      J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem.

      巻: 50 ページ: 2669-2676

    • DOI

      DOI: 10.1002/pola.26044

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biodegradable Polymeric Assemblies for Biomedical Materials2012

    • 著者名/発表者名
      Y. Ohya, A. Takahashi, K. Nagahama
    • 雑誌名

      Adv. Polym. Sci.

      巻: 247 ページ: 65-114

    • DOI

      DOI: 10.1007/12_2011_160

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Polyioncomplex-Coated Biodegradable Block Copolymer Micelles as Highly Stable CeU-Specific Drug Carriers2012

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Ohya
    • 雑誌名

      Polymer Preprints

      巻: Vol.53 ページ: 693-694

  • [雑誌論文] ドラッグデリバリーを指向した生分解性ナノ粒子の調製2011

    • 著者名/発表者名
      大矢裕一
    • 雑誌名

      化学工業

      巻: 62(7) ページ: 571-578

  • [雑誌論文] Evaluation of Polyanion-Coated Biodegradable Polymeric Micelles as Drug Delivery Vehicles2011

    • 著者名/発表者名
      Y. Ohya, S. Takeda, Y. Shibata, T. Ouchi, A. Kano, T. Iwata, S. Mochizuki, Y. Taniwaki, A. Maruyama
    • 雑誌名

      J. Contr. Rel.

      巻: 155(1) ページ: 104-110

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.11.008

    • 査読あり
  • [学会発表] Polyion Complex Coated Biodegradable Block Copolymer Micelles as Highly Stable Cell-Specific Drug Carriers2012

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Ohya
    • 学会等名
      243^<rd> ACS National Meeting & Exposition
    • 発表場所
      Manchester Grand Hyatt (San Diego, USA)(Invited)
    • 年月日
      2012-03-29
  • [学会発表] 表面にリガンドを導入したポリイオンコンプレックス被覆高分子ミセルの細胞選択的薬物キャリヤーとしての応用2011

    • 著者名/発表者名
      森本吉紀
    • 学会等名
      第33回日本バイオマテリアル学会大会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府)
    • 年月日
      2011-11-22
  • [学会発表] Evaluation of Biodegradable Oligolactide-Grafted Polysaccharides Nanogelsas Carriers of Therapeutic Proteins2011

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Ohya
    • 学会等名
      3rd International Congress on Biohydrogels
    • 発表場所
      Gould Institute (Florence, Italy)
    • 年月日
      2011-11-09
  • [学会発表] Polyion Complex-Coated Biodegradable Polymer Micelle Exhibiting High Stability as CeU Specific Drug Delivery Vehicle2011

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Ohya
    • 学会等名
      3rd Asian Biomaterials Congress
    • 発表場所
      BEXCO (Busan, Korea)(Invited)
    • 年月日
      2011-09-16
  • [学会発表] Preparation of Ligand-Immobilized Polyion Complex-Coated Polymer Micelles as Cell-Specific Drug Carriers2011

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Morimoto
    • 学会等名
      6^<th> International Symposium In Science and Technology at Kansai University 2011
    • 発表場所
      Kansai University (OSAKA)
    • 年月日
      2011-08-26
  • [学会発表] ガラクトース導入ポリイオンコンプレックス被覆高分子ミセルの肝がん細胞への選択的取込み2011

    • 著者名/発表者名
      森本吉紀
    • 学会等名
      日本バイオマテリアル学会第6回関西若手研究発表会
    • 発表場所
      国立循環器病研究センター(大阪府)
    • 年月日
      2011-08-12
  • [学会発表] ヒアルロン酸によるポリイオンコンプレックス形成で被覆した高い安定性を有する生分解性高分子ミセルの細胞選択的取り込み挙動2011

    • 著者名/発表者名
      大矢裕一
    • 学会等名
      第40回医用高分子シンポジウム
    • 発表場所
      関西大学(大阪府)
    • 年月日
      2011-07-26
  • [学会発表] 温度応答性ゾル-ゲル転移ポリマーとナノパーティクルとの複合化によるインジェクタブルゲルからの薬物放出制御2011

    • 著者名/発表者名
      大矢裕一
    • 学会等名
      第27回日本DDS学会
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      2011-06-10
  • [学会発表] ポリイオンコンプレックス被覆ミセル表面へのリガンド導入による細胞認識能の賦与2011

    • 著者名/発表者名
      森本吉紀
    • 学会等名
      第27回日本DDS学会
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      2011-06-09
  • [学会発表] 生分解性スマートバイオマテリアルの開発2011

    • 著者名/発表者名
      大矢裕一
    • 学会等名
      第60回高分子学会年次大会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府)(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-26
  • [学会発表] ポリイオンコンプレックス被覆ミセル表面へのリガンド導入による細胞認識の賦与2011

    • 著者名/発表者名
      森本吉紀
    • 学会等名
      第60回高分子学会年次大会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府)
    • 年月日
      2011-05-25
  • [図書] 生分解性インジェクタブルポリマー,「医療を支える先端バイオマテリアル」2012

    • 著者名/発表者名
      大矢裕一
    • 出版者
      エヌティーエス(印刷中)
  • [図書] 生体吸収性および非吸収性高分子,「ものづくりからみる再生医療-細胞研究・創薬・治療」2011

    • 著者名/発表者名
      大矢裕一
    • 総ページ数
      282
    • 出版者
      シーエムシー出版

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公開日: 2013-06-26  

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