| 研究分担者 |
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
石井 哲郎 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20111370)
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
宇都宮 洋才 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (60264876)
岡本 嘉一 筑波大学, 医学医療系, 講師 (90420083)
|
|---|
| 研究概要 |
非アルコール性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis:NASH)は進行性であり,脂肪肝から肝硬変にまで進行する致死的疾患群である.本邦においてもメタボリック症候群の増加に伴いNASH予防の重要性が認識されている.一方,転写因子のNF-E2 related factor2(Nrf2)は,抗酸化ストレス防御機構の発動や自然免疫系の活性化を制御する司令塔的因子である.近年,プロッコリーに含まれるスルフォラファンは,Nrf2活性化を介した強力な抗酸化作用が推測され,予防医学の立場より注目されている.野生マウスと本学で作製されたNrf2を遺伝的に欠損するNrf2ノックアウトマウス,侵害刺激に対して安定性を示すKeap1ノックアウトマウスに対してメチオニンコリン欠乏食による脂肪性肝炎モデルを作製した.酸化ストレスに対する抗酸化防御系の発動,肝からの鉄排泄の促進の観点より検討した.また,各種遺伝子改変マウスより初代培養肝細胞の樹立を行い,肝からの鉄排泄の促進について,Nrf2の役割を細胞レベルより詳細な解析を行った.解析の結果より,抗酸化ストレス応答が脆弱化したNrf2ノックアウトマウスでは早期に脂肪性肝炎を発症し,一方,Keap1ノックアウトマウスでは脂肪性肝炎を発症しなかった.肝における非ヘム鉄濃度はNrf2ノックアウトマウスで顕著に増加しており,本マウスでは鉄排泄輸送体のferroportin 1の発現レベルが低下していた.各マウスからの初代培養肝細胞を用いた実験においても,メチオニンコリン欠乏培地では,Nrf2ノックアウトマウス由来肝細胞の肝細胞から培地への鉄排泄は他のマウス由来肝細胞に比較して低下していた.これらの結果より,Nrf2の賦活化は抗酸化ストレス応答のみならず,肝細胞における鉄代謝を調節し,脂肪性肝炎の発症と進展を防御すると推測された.
|
