難治消化器がんの発生・進展におけるNF-kappaBシグナルの関与

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22300317
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956)
• 研究分担者: 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841)
• キーワード: 癌 / 炎症

研究概要

1)難治がんモデルの作成とNF-kappaB活性化との関連の検討
膵臓がん:膵特異的oncogenic K-ras発現と膵特異的TGFβレセプターIIノックアウトによってヒトの膵臓癌に病理学的に近い癌が観察されるが(Ijichi H et al.Genes Dev 2005)、このマウスにIKKβ floxedおよびIKKαAAマウスを交配することにより、その影響を検討した結果、腫瘍発生は抑制された。
スキルス胃がん:Her2(ErbB2)トランスジェニックマウスの作成を行ったが、これまでのところ(4ヶ月目まで)異常は見られていない。現在長期経過観察中である。さらにHelicobacterモデルを行っている。
2)恒常的IKKβ活性化マウスの作成
恒常的IKKβ活性化が発癌に及ぼす影響を検討するため、恒常活性型IKKβ(IKKβEE(S177E,S181E))を胃、腸で強く発現するCK-19プロモーター下に発現させた。7か月目までは大きな異常は見られなかった。大腸炎症発癌モデルであるAOM+DSSモデルを用いて、検討を行い、やや炎症が増悪する傾向が得られた。現在詳細を解析中である。
3)プロテアソーム阻害剤を用いた胃癌治療への可能性の検討
胃癌ではIn vitroおよびIn vivoにおいて明らかにその抗腫瘍効果を認めた。その原因として増殖抑制およびアポトーシス亢進によるものであることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose apositive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hikiba Y, Kinoshita H, Nakata W, Takahashi R, Tateishi K, Tada M, Akanuma M, Yoshida H, Takeda K, Ichijo H, Omata M, Maeda S, Koike K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 ページ: 780-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] IkappaB kinase beta regulates gastric carcinogenesis via IL-1α expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Hikiba Y, Nakagawa H, Hayakawa Y, Yanai A, Akanuma M, Ogura K, Yoshida H, Hirata Y, Kaestner KH, Omata M, Maeda S
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139 ページ: 226-38
  • 査読あり
• [学会発表] Requirement for IKKB in a Mouse Model of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Hikiba Y, Sakamoto K, Okamoto M Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Nakata W, Ijichi H, Omata M
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2010-05-07