難治消化器がんの発生・進展におけるＮＦ－ｋａｐｐａＢシグナルの関与

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22300317
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 前田 愼 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40415956)
• 研究分担者: 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 癌 / 動物

研究概要

1)難治がんモデルの作成とNF-kappaB活性化との関連の検討
膵特異的oncogenic K-ras発現と膵特異的TGFbetaレセプターIIノックアウトによってヒトの膵臓癌に病理学的に近い癌が観察されるが (Ijichi H et al. Genes Dev 2005)、このマウスにIKKbeta floxedとを交配することにより、その影響を検討した結果、腫瘍発生は抑制された。腫瘍は腫瘍細胞の増殖抑制とともに微小環境である線維化の抑制を伴っていた。In vitroの解析によってK-rasによるNF-kB活性化はTGFbetaの欠損によって増強することが明らかとなった。
2)IKKbetaによるDNAダメージ応答
胃癌などは食物中のアルキル化物質などによって、DNAダメージを受けている。一方NF-kBはDNAダメージにて活性化される。その働きの解析の目的でIKKノックダウン細胞を用いて、DNAダメージ応答について解析したところ、IKKbetaはDNAダメージにより、NF-kB活性化とは無関係にATMをリン酸化し、DNA修復に働いていることが明らかとなった。さらにIKKbetaはリン酸化を受ける事によって、核移行し、核内でATMをリン酸化していた。
3)筋線維芽細胞におけるNF-kappaB活性化の役割の検討
筋線維芽細胞は炎症や発癌における微小環境内の細胞として極めて重要である。そこで、筋線維芽細胞におけるNF-kappaB活性化が炎症惹起や腫瘍の進展に果たす役割を筋線維芽細胞マーカーであるa-SMA発現特異的にcreリコンビナーゼを発現するマウスとIKKbeta floxedマウスを交配することにより作成した。現在、胃癌、肝癌モデルを用いた検討を行っている。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Promotion of DNA repair by nuclear IKKβ phosphorylation of ATM in response to genotoxic stimuli. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Hikiba Y, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Kinoshita H, Nakata W, Sakitani K, Takahashi R, Akanuma M, Kamata H, Maeda S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 1854-62
  • DOI: 10.1038/onc.2012.192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 mediates epithelial-stromal interactions and promotes gastric tumorigenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hayakawa Y, Takahashi R, Nakata W, Sakitani K, Serizawa T, Hikiba Y, Akanuma M, Shibata W, Maeda S, Koike K.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 ページ: e60914
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060914
  • 査読あり