研究課題
がん細胞に特異的な細胞分裂機構を同定するために、紡錘体や中心体等の制御に関わる141個の遺伝子について、ヒトのがん組織における発現解析を行なった。その結果、がん組織で二倍以上の発現亢進が見られた遺伝子は、7種すべてのがん組織での亢進が9個、6種のがんでの亢進が10個、5種のがんでの亢進が5個であった。がんの発生過程には中心体の増幅による染色体の異数性の関与が知られている。そこで、上記の遺伝子のうち、乳がんおよび卵巣がんで正常組織の10倍以上の発現亢進を示し、さらに大腸がん、食道がん、子宮がんで5倍以上の過剰発現していた中心体制御に関与する分裂キナーゼに着目した。生体内での機能解析を行なう目的で、Flp/FrtおよびCre/LoxP系を用いたコンディショナルノックアウトの作製を行い、相同組換体ES細胞の取得、キメラマウスの作製を経て、germline transmissionを確認した。現在、各種deletorstrainを用いた正常組織での解析とがんモデルマウスに自然発症する腫瘍における機能解析を進めている。本研究では、TACC3をp53欠損マウスに自然発症する胸腺リンパ腫欠損させると腫瘍の退縮が生じる事を示した。そこで新たにリンパ腫細胞株を樹立し、in vitroでの解析を行なったところ、Tacc3欠損により多極紡錘体が発生し、細胞分裂の停止、細胞死の誘導が生じる事が明らかになった。TACC3は上記のヒトがん組織における発現解析において、大腸がんを含む5種のがん組織で発現が亢進していた事から、Apcコンディショナルノックアウトとの交配を行いさらに腸上皮でCre組換え酵素を発現するVillin-Creアリルを導入し、Tacc3S/D,ApcS/W,Villin-Creマウスを作製した。その結果、Tacc3を欠損する事により、顕著な腫瘍数の減少が確認された。診
2: おおむね順調に進展している
ヒトがん組織における発現解析では、がん研究会ゲノムセンターで作製されたデーターベースを有効に活用する事で、予想以上の数の候補遺伝子を見いだす事ができた。また個体レベルでの解析では、がん研究会・がん研究所の保有するがんモデルマウスやdeletorマウスを用いる事により、順調に解析対象マウスを作製する事ができた。
本研究で見いだしたヒトがん組織で発現が向上している遺伝子については、順調にマウスの作製が進んでいるので、今後個体レベルでの機能解析を行なう。TACC3の解析については、Apc遺伝子変異により生じる消化管腫瘍を抑制することが明らかになっているので、遺伝子変異直後の初期の病変について解析を行ない、腫瘍発生過程について詳細に検討するとともに、TACC3の機能解析を行なう。
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Oncogene
巻: 31 ページ: 135-48
